4-制造技术

一种式

【技术实现步骤摘要】
4
‑
羰基氨基异吲哚啉
‑1‑
酮衍生物、包括其的组合物及使用方法


[0001]本专利技术涉及一类4
‑
羰基氨基异吲哚啉
‑1‑
酮化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及用途。

技术介绍

[0002]由于人口结构、生态环境及生活方式的持续改变，癌症逐渐成为威胁人类健康的最主要疾病之一。手术、放疗、化疗是目前用于癌症治疗的最常见方法。对于身体某部位的实体肿瘤，外科手术是治疗癌症的一线治疗方法。在接受手术之后，结合高能量的粒子射线摧残剩余的癌细胞
‑
放疗，防止癌症复发，也是目前常规的治疗方法。在肿瘤体积较小，或针对不能使用手术疗法的癌症如血液瘤，可直接进行放疗或化疗。化疗药物通常通过结合细胞DNA来阻止分裂增殖、杀死正在分裂的细胞来起作用，目前已经有超过100种不同类型的化疗药物。但由于放疗和化疗都缺乏选择性，往往会带来严重的副作用。此外，化疗药物的耐药性也是癌症治疗的主要障碍之一。靶向治疗和免疫治疗是近年来提出的治疗癌症的新方法，给肿瘤耐药及肿瘤晚期患者带来了希望。分子靶向药物和免疫治疗药物已升级成为血液恶性肿瘤患者主要治疗手段，彻底改变了整个血液病的治疗模式。因此，开发更多、更精准的靶向治疗和免疫治疗方法，是预防、治疗和管理癌症及其他疾病必要途径。
[0003]血液系统病，尤其是恶性血液病(malignant hematopathy，MH)，已严重威胁到人类的生命健康，临床上常见包括急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。其中，多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。由于单克隆浆细胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白，从而导致广泛的骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症及肾功能不全等一系列临床症状。目前该疾病多发于中老年群体，是第二大血液系统恶性肿瘤。然而MM仍无法治愈，几乎所有的患者在整个病程中都要经历复发、耐药等问题，因此如何诊治和提高复发MM患者的疗效和预后是备受关注的问题。
[0004]新确诊的MM通常对很多细胞毒性药物敏感，治疗以诱导化疗后序贯自体造血干细胞移植(ASCT)为主，疗效通常可以持续，但绝大多数难逃复发、进展的命运。然而，沙利度胺、硼替佐米、来那度胺等新药的产生更改了多发性骨髓瘤的治疗方案。其中，主要治疗方案硼替佐米/来那度胺/地塞米松(VRD)、硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松(VCD)、硼替佐米/沙利度胺/地塞米松(VTD)等。
[0005]骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病(AML)转化，因此被称为白血病前期的恶性肿瘤。MDS的风险随年龄增长而升高。新近统计MDS年发病率为4/10万，在80岁以上人群达50/10万。多数MDS患者需要长期反复输血，统计发现超过90％MDS患者患病期间需要输血，其中30％
‑
45％患者会有输血依赖，患者长期输血会导致铁过载的出现，若不进行适当的治疗，将导致严重的
器官功能异常或死亡。尽管通过地西他滨、阿扎胞苷(AZA)、沙利度胺、来那度胺、造血干细胞移植(HSCT)等方法治疗MDS已经改善了患者的生命质量，但仍无法消灭MDS的恶性克隆作用。
[0006]其中，免疫调节剂沙利度胺、来那度胺均为谷氨酸衍生物，其主要通过直接的抗肿瘤作用、免疫调节作用及抗血管生成等机制实现对肿瘤的靶向治疗。(参考文献：N.Ferrara，R.S.Kerbel，Angiogenesis as a therapeutic target，Nature，438(2005)967
‑
974.)。沙利度胺由于其引发婴儿产生严重的先天畸形于20世纪60年代曾被FDA召回，但目前，沙利度胺仍被用于治疗多发性骨髓瘤和其他血液癌症，当然药物安全性和严重的副作用仍是其无法回避的事实。来那度胺作为沙利度胺衍生物，自2005年由美国Celegene公司开发上市后，分别被批准用于治疗骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤等疾病。但FDA对来那度胺加了黑框警告，黑框警告内容包括胚胎胎儿毒性，血液学毒性(包括显著的中性粒细胞减少和血小板减少症)和静脉和动脉血栓栓塞。
[0007]此外，在多发性骨髓瘤中，由于癌细胞对氨基酸等营养物质的需求特别高，因此L型氨基酸转运体1(LAT1/SLC7A5)表达量异常升高。LAT1是L型氨基酸的摄入细胞内必须借助的跨膜转运体，在多种恶性肿瘤中异常高表达(参考文献：The L
‑
Type Amino Acid Transporter LAT1
‑
An Emerging Target in Cancer，International Journal of Molecular Science (2019).)，因此LAT1被认为是癌症治疗的重要药物靶标。
[0008]除此之外，来那度胺在水中溶解度差、生物利用度低，毒副作用高也是一直困扰该药物的主要问题。因此，开发降低毒副作用、提高溶解度、提高生物利用度、提高药物靶向性、增加肿瘤细胞中的药物浓度等是新一代免疫调节抑制剂的研究目标。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供一种4
‑
羰基氨基异吲哚啉
‑1‑
酮类化合物，如下式(I)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物。具有良好的抗多发性骨髓瘤活性，能够有效治疗和/或预防多发性骨髓瘤的生长繁殖。还提供了包含所述化合物的制备方法、药物组合物和用途。
[0010]一种式(I)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，
[0011][0012]其中：
[0013]A选自
‑
O
‑
，
‑
S
‑
，
‑
NH
‑
，或者A不存在；
[0014]Q选自任选取代的亚烷基，或亚烷基亚芳基；
[0015]R1选自
‑
H、烷基、
‑
C(O)R4、
‑
C(S)R4、
‑
C(O)OR4、
‑
C(O)NHR4、
‑
C(O)NR4R4’
；
[0016]R2选自
‑
H、任选取代的烷基、烯基、烯基亚烷基、炔基、炔基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基；
[0017]R3选自
‑
H、羟基、烷基、烯基、烯基亚烷基、炔基、炔基亚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(可选地，所述溶剂化物为水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其中：A选自
‑
O
‑
，
‑
S
‑
，
‑
NH
‑
，或者A不存在；Q选自任选取代的亚烷基，或亚烷基亚芳基；R1选自
‑
H、烷基、
‑
C(O)R4、
‑
C(S)R4、
‑
C(O)OR4、
‑
C(O)NHR4、
‑
C(O)NR4R4’
；R2选自
‑
H、任意取代的烷基、烯基、烯基亚烷基、炔基、炔基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基；R3选自
‑
H、羟基、烷基、烯基、烯基亚烷基、炔基、炔基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、亚烷基
‑
OC(O)R4、亚烷基
‑
OC(O)OR4、亚烷基
‑
OC(O)NHR4、亚烷基
‑
OC(O)NR4R4’
，或
‑
OR4；各个R4和R4’
相同或者不同，各自独立地选自氢、烷基、烯基、烯基烷基、炔基、炔基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的脂环基、任选取代的脂杂环基、任选取代的芳基亚烷基或任选取代的杂芳基亚烷基；或者R4和R4’
形成任选取代的3
‑
7元环；所述“任选取代的亚烷基”、“任选取代的脂环基”、“任选取代的脂杂环基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的芳基亚烷基”和“任选取代的杂芳基亚烷基”的取代基各自独立地选自羟基、氨基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基、脂杂环基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷酰氧基甲基、烷酰氧基、烷氧酰氧基或烷氧酰基。2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其特征在于，所述“烷基”，以及“烷氧基”、“芳基烷氧基”、“杂芳基烷氧基”、“烷酰氧基甲基”、“烷氧酰氧基”、“烷酰氧基”、“烷氧酰基”中的烷基部分各自独立地为C1‑
20
直链或支链烷基，可选地，为C1‑
17
直链或支链烷基，可选地，为C1‑
10
直链或支链烷基，可选地，为C1‑7直链或支链烷基，可选地，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、庚基、正辛基、正壬基、正癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、或十六烷基；可选地，所述“亚烷基”、“烯基亚烷基”、“炔基亚烷基”、“芳基亚烷基”、“杂芳基亚烷基”、“亚烷基
‑
OC(O)R
4”、“亚烷基
‑
OC(O)OR
4”、“亚烷基
‑
OC(O)NHR
4”、或“亚烷基
‑
OC(O)NR4R4’”
或“亚烷基亚芳基”中的亚烷基部分各自独立地为为C1‑
20
直链或支链亚烷基，可选
地，为C1‑
17
直链或支链亚烷基，可选地，为C1‑
10
直链或支链亚烷基，可选地，为C1‑8直链或支链亚烷基，可选地，为C1‑6直链或支链亚烷基，可选地，为C1‑3直链或支链亚烷基，可选地，为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基，亚异戊基、亚新戊基、亚叔戊基、亚正己基、亚异己基、亚庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、或亚十六烷基；可选地，所述“环烷基氧基”、“环烷基”中的环烷基部分为C3‑8环烷基，可选地，为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；可选地，所述“烯基”、“烯基亚烷基”中的烯基部分各自独立地为C2‑
C
20
直链或支链烯基，可选地，为C2‑
C
1s
直链或支链烯基，可选地，为C2‑
C
10
直链或支链烯基，可选地，为C2‑
C8直链或支链烯基，可选地，为C2‑
C6直链或支链烯基，可选地，为C2‑
C4直链或支链烯基；可选地，所述“炔基”、“炔基亚烷基”中的炔基部分各自独立地为为C2‑
C
20
直链或支链烯基，可选地，为C2‑
C
15
直链或支链炔基，可选地，为C2‑
C
10
直链或支链炔基，可选地，为C2‑
C8直链或支链炔基，可选地，为C2‑
C6直链或支链炔基，可选地，为C2‑
C4直链或支链炔基；可选地，所述“脂杂环基”、“杂环烷基氧基”中的杂环基为环上含有选自O、N、S、SO或SO2的1
‑
3个杂原子的C3‑8(优选为C4‑6)脂杂环基，可选地，为环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、或哌嗪基；可选地，所述“芳基”、“芳基亚烷基”、“芳基烷氧基”、“芳基氧基”中的芳基为6
‑
10元单环或双环稠合芳香环基团；可选地为苯基或萘基；可选地，所述“亚烷基亚芳基”中的亚芳基为6
‑
10元单环或双环稠合亚芳香环基团；可选地为亚苯基或亚萘基；可选地，所述“杂芳基”、“杂芳基亚烷基”、“杂芳基氧基”、“杂芳基烷氧基”中的杂芳基各自独立地为含有选自O、N、S、SO或SO2的1
‑
3个杂原子的5
‑
10元单环或双环稠合杂芳香环基团，可选地，为吡咯基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、氧杂卓基、硫杂卓基，1H
‑
氮杂卓基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基或吡嗪基、或三唑基。3.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其特征在于，R1选自
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H，或
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(C＝O)CH3，
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(C＝O)OC(CH3)3；可选地，R2选自
‑
H，甲基、乙基、叔丁基、烯丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：高清志，刘胜男，高香倩，张顺杰，张祥瑞，杜金平，杨柳，李扬，朱晓玲，韩建斌，
申请(专利权)人：天津谷堆生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：