取代3-氟苯丙酸酯类化合物及其制备方法、药物组合及用途技术

技术编号：40912080 阅读：4 留言：0更新日期：2024-04-18 14:40

一种式(I)所示的取代3‑氟苯丙酸酯类化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，及它们的药物组合物和用途。该化合物具有显著提高的药物活性，能够有效治疗和/或预防炎症、疼痛、发热、癌症或阿尔兹海默病。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种3-氟苯丙酸酯类化合物、其制备方法、药物组合物及用途。

技术介绍

1、非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，nsaid)是一类具有解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用的药物。nsaids种类繁多，结构式各不相同，但都有相似的作用机制，主要是通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase，cox)的活性，从而阻止花生四烯酸生成前列环素(pgi2)，前列腺素(pge1，pge2)和血栓素a2(txa2)，最终达到抗炎镇痛的效果。目前，nsaids广泛应用于临床诸多疾病，全球范围内总消耗量仅次于抗生素，在各种风湿病的治疗中，nsaids的处方量位居第一，因此nsaids一直是研究与开发的热点之一。

2、不同的nsaids由于结构差异很大，因此在理化性质、药效及生物利用度、代谢、半衰期等药动学方面均存在明显差别。氟比洛芬是目前公认抗炎镇痛痛作用最强的nsaids药物之一。目前市场上的氟比洛芬制剂多为口服制剂，易引起胃肠道功能紊乱等不良反应，上消化道的不耐受也是制约氟比洛芬的主要因素。作为芳基丙酸类药物，氟比洛芬对胃肠道的刺激及副作用主要源于其分子上的羧酸基团。科学家们通过将其进行结构修饰及衍生，以期获得毒副作用小且具有较高生物利用度的前体药物，提高患者的顺应性。日本科研制药株式会社开发的氟比洛芬酯即为氟比洛芬的前药，具有镇痛作用时间长、靶向化作用、减轻胃肠道刺激等优点。然而，由于氟比洛芬酯在胃肠道环境中不稳定，无法口服给药，需静脉注射，极大限制了其广泛应用。

3、因此，研制稳定性更高、半衰期更长、效果更优、毒副作用更小的nsaids，是新型抗炎镇痛药物的开发需求。

技术实现思路

1、本专利技术提供一种3-氟苯丙酸酯类化合物，如下式(i)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物。该化合物具有良好的抗炎活性，能够有效治疗和/或预防多发性骨髓瘤的生长繁殖。还提供了包含所述化合物的制备方法、药物组合物和用途。

2、一种式(i)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(可选地，所述溶剂化物为水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，

3、

4、其中：

5、x为亚烷基；

6、p选自：

7、式(a)中，

8、y选自单键、-o-，-s-，或-nh-；

9、w为单键或亚烷基；

10、r1和r2相同或者不同，各自独立地选自-h，任选取代的烷基，任选取代的芳基，或者，r1和r2相互连接、且与它们连接的氮原子共同形成任选取代的脂杂环基或

11、r5为一个或两个，各自独立地选自-h，烷基；

12、式(c)中，虚线表示单键或不存在；

13、式(b)中，

14、a选自单键、-o-(c＝o)-或-o-(c＝o)-亚烷基；

15、r3为任选存在的基团；

16、r3存在时，为一个或多个，各自独立地为烷基、羟基、羧基、羟基取代的烷基、烷氧基、-n(r5)(r6)，r5、r6相同或不同，各自独立地为烷基；

17、r4选自-h，烷基，烷酰基；

18、或者r3与-or4相互连接形成脂杂环；

19、所述“任选取代的”是指未取代或被一个或多个取代基取代，其中所述“任选取代的烷基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的脂杂环基”中的取代基各自独立地选自羟基、氨基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷硫基、烷酰基、羟基取代的芳基；

20、可选地，所述“烷基”，“烷酰基”、“羟基取代的烷基”、“烷氧基”、“烷硫基”中的烷基部分各自独立地为c1-20直链或支链烷基，可选地，为c1-17直链或支链烷基，可选地，为c1-10直链或支链烷基，可选地，为c1-7直链或支链烷基，可选地，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、庚基、正辛基、正壬基、正癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、或十六烷基；

21、可选地，所述“亚烷基”为c1-20直链或支链亚烷基，可选地，为c1-17直链或支链亚烷基，可选地，为c1-10直链或支链亚烷基，可选地，为c1-8直链或支链亚烷基，可选地，为c1-6直链或支链亚烷基，可选地，为c1-3直链或支链亚烷基，可选地，为亚甲基、亚乙基、亚异乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基，亚异戊基、亚新戊基、亚叔戊基、亚正己基、亚异己基、亚庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基；

22、可选地，所述“脂杂环”、“脂杂环基”中的脂杂环为环上含有选自o、n、s的1-3个杂原子的c3-8(优选为c4-6)脂杂环，可选地，为二氧戊环、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、或哌嗪基；

23、可选地，所述“芳基”、“羟基取代的芳基”为6-10元单环或双环稠合芳香环基团；可选地为苯基或萘基；

24、可选地，本专利技术涉及前述化合物和任何附属的定义，其中3-氟苯丙酸酯部分为s构型或r构型。

25、可选地，r1和r2相同或者不同，各自独立地选自-h，正丙基，异丙基，或者，r1和r2相互连接、且与它们连接的氮原子共同形成下述基团：杂环丙烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢吡咯-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、或哌嗪-1-基，

26、可选地，r3与-or4相互连接形成脂杂环时，所述脂杂环为二氧戊环。

27、本专利技术的另一方面涉及下述化合物，或其光学异构体、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物：

28、

29、

30、

31、

32、

33、

34、又一方面，本专利技术提供一种如上述式(i)化合物或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体或其同位素标记物、或其氮氧化物的制备方法；

35、其式(i)中，p选自包括将式(a)化合物和式(b)化合物通过方法a得到式(ii)的步骤：

36、方法a：将式(a)和式(b)通过取代反应制得式(ii)；

37、

38、其中，

39、式(a)选自r构型、s构型或消旋体；

40、式(b)和式(ii)中x、y、w、r1和r2如式(i)中所述；

41、式(b)中d选自cl，br，i，ots，oms；

42、各个y选自-o-，-s-，或-nh-，其中r1和r2如式(i)所述。

43、可选地，将式(本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种式(I)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，

2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其特征在于，

3.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其特征在于，

4.根据权利要求1-3任一项所述的式(I)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其特征在于，R1和R2相同或者不同，各自独立地选自-H，正丙基，异丙基，

5.根据权利要求1-4任一项所述的式(I)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或

6.根据权利要求1-5任一项所述的式(I)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其特征在于，选自下述化合物，或其光学异构体、或其溶剂化物、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物：

7.权利要求1-6任一项所述式(I)化合物或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体或其同位素标记物、或其氮氧化物的制备方法；

8.权利要求2-6任一项所述式(I)化合物或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体或其同位素标记物、或其氮氧化物的制备方法；

9.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1-6任一项所述式(I)化合物或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体或其同位素标记物、或其氮氧化物和药学上可接受的辅料，

10.权利要求1-6任一项所述式(I)化合物或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体或其同位素标记物、或其氮氧化物或权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗炎症、疼痛、发热、癌症、阿尔兹海默病等药物中的用途；

11.权利要求1-6任一项所述式(I)化合物或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体或其同位素标记物、或其氮氧化物或权利要求9所述药物组合物与其他一种或多种第二活性化合物联合用药，在制备用于预防和/或治疗炎症、疼痛、发热、癌症、阿尔兹海默病的药物中的用途；

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【技术特征摘要】

1.一种式(i)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，

2.根据权利要求1所述的式(i)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其特征在于，

3.根据权利要求1或2所述的式(i)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其特征在于，

4.根据权利要求1-3任一项所述的式(i)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其特征在于，r1和r2相同或者不同，各自独立地选自-h，正丙基，异丙基，

5.根据权利要求1-4任一项所述的式(i)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其特征在于，

6.根据权利要求1-5任一项所述的式(i)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其共晶体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其特征在于，选自下述化合物，或其光学异构体、或其溶剂化物...

【专利技术属性】
技术研发人员：高清志，刘胜男，孙子茹，刘阳，杜金平，韩建斌，李扬，张顺杰，赵富平，高香倩，
申请(专利权)人：天津谷堆生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：

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