【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，具体涉及一种ep300/cbp调节剂及其制备方法和用途。
技术介绍
1、组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase,hat)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,hdac)可以影响组蛋白的乙酰化，hat和hdac的募集和正常功能的发挥是基因表达和细胞周期的关键调控步骤，这些酶的功能性缺陷可能导致包括肿瘤在内的多种疾病。e1a结合蛋白ep300(ep300)及其紧密相关的类似物camp反应元件结合蛋白(cbp)结合蛋白是广泛表达的赖氨酸残基的乙酰化转移酶，能够将乙酰基从乙酰辅酶a转移到ε-n-乙酰赖氨酸来乙酰化组蛋白中保守的赖氨酸残基。
2、ep300/cbp也能够乙酰化非组蛋白，和转录因子形成转录复合物，发挥转录共激活的作用，像核受体和其他的转录因子来调控基因的表达。ep300和cbp是具有多个功能结构域的蛋白分子，调控很多蛋白之间的相互作用。ep300和cbp作为转录共激活因子通过和不同的转录因子结合，参与调控靶基因的表达，蛋白表达的变化影响了细胞的许多基本功能，包括增殖、细胞周期、细胞分化和dna损伤反应等，进而影响了细胞的表型，在多种肿瘤的发生、发展中具有重要作用。目前研究表明，ep300/cbp在多种不同的肿瘤中高度表达和激活，ep300/cbp与多种肿瘤疾病密切相关，是极具应用前景的肿瘤治疗靶标，因此ep300/cbp调节剂越来越受到研究者的关注。
3、ep300/cbp的溴结构域是一个大约110氨基酸的结构域，可以识别乙酰化赖
4、但是，目前少数报道的ep300/cbp特征性溴结构域的调节剂多处于研发或临床早期，且存在活性较低、安全性不足等缺陷，远远不能满足临床需求。因此，研究出更多结构新颖、选择性更高、活性更好的ep300/cbp调节剂对于多种ep300/cbp相关肿瘤的治疗具有非常重要的意义。
技术实现思路
1、为解决现有技术存在的问题，第一方面，本公开提供了一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
2、
3、其中：
4、n＝0,1,2；
5、m＝0，1，2，3；
6、p＝0，1，2，3，4，5；
7、q＝0，1，2；
8、x1，x2，x3，x4彼此独立地选自c或n；
9、每个r1相同或不同，彼此独立地选自氧代(＝o)，卤素，cn，nh2，cooh，oh，无取代或任选被1个、2个或更多个r1a所取代的如下基团：c1-12烷基，c1-12烷氧基，-(c＝o)r；
10、所述r选自c1-12烷基，c1-12烷氧基，nh2-，c1-12烷基-nh-，n,n-二c1-12烷基氨基，c3-12环烷基；
11、每个r1a相同或不同，彼此独立地选自氧代(＝o)，卤素，cn，nh2，cooh，oh，c1-12烷基，c1-12烷氧基；
12、每个r2相同或不同，彼此独立地选自氧代(＝o)，卤素，cn，nh2，cooh，oh，c1-12烷基，c1-12烷氧基；
13、r2’选自h，卤素，cn，nh2，cooh，oh，无取代或任选被1个、2个或更多个r2a所取代的如下基团：c6-14芳基，5-14元杂芳基，3-14元杂环基，c3-12环烷基，c1-12烷基；
14、每个r2a相同或不同，彼此独立地选自h、氧代(＝o)，卤素，cooh，oh，无取代或任选被1个、2个或更多个r2b所取代的如下基团：nh2，c1-12烷基，c1-12烷氧基，c1-12烷基硫基，c1-12烷基-nh-，n,n-二c1-12烷基氨基，c1-12烷基c(＝o)-，c1-12烷氧基c(＝o)-，c1-12烷基-nhc(＝o)-，n,n-二c1-12烷基氨基羰基，c6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、c3-12环烷基，c6-14芳基c(＝o)-、5-14元杂芳基c(＝o)-、3-14元杂环基c(＝o)-、c3-12环烷基c(＝o)-，c1-12烷基s(＝o)2-、c1-12烷基s(＝o)-、c1-12烷基s(＝o)(＝nh)-、c3-12环烷基s(＝o)2-、c1-12烷基-c(＝o)-nh-、c1-12烷基-s(＝o)2-nh--；
15、每个r2b相同或不同，彼此独立地选自氧代(＝o)，卤素，cn，nh2，cooh，oh，c1-12烷基，c1-12烷氧基，c1-12烷基-nh-，n,n-二c1-12烷基氨基，；
16、r3选自h、卤素、cn，nh2，cooh，oh，无取代或任选被1个、2个或更多个r3a所取代的如下基团：c1-12烷基，c1-12烷氧基，c1-12烷基-nh-，n,n-二c1-12烷基氨基，c1-12烷基-nhc(＝o)，n,n-二c1-12烷基氨基羰基，c6-14芳基，5-14元杂芳基，3-14元杂环基，c3-12环烷基；
17、每个r3a相同或不同，彼此独立地选自氧代(＝o)，卤素，cn，nh2，cooh，oh，无取代或任选被1个、2个或更多个r3b所取代的如下基团：c1-12烷基，c1-12烷氧基，c1-12烷基-nh-，n,n-二c1-12烷基氨基，c1-12烷基c(＝o)-，c1-12烷氧基c(＝o)-，c1-12烷基-nhc(＝o)-，n,n-二c1-12烷基氨基羰基；
18、每个r3b相同或不同，彼此独立地选自氧代(＝o)，卤素，cn，nh2，cooh，oh，c1-12烷基，c1-12烷氧基，c1-12烷基-nh-，n,n-二c1-12烷基氨基；
19、r4选自h、卤素、cn，nh2，cooh，oh，无取代或任选被1个、2个或更多个r4a所取代的如下基团：c1-12烷基，c1-12烷氧基，c1-12烷基-nh-，n,n-二c1-12烷基氨基，c1-12烷基-nhc(＝o)，n,n-二c1-12烷基氨基羰基，c6-14芳基，5-14元杂芳基，3-14元杂环基，c3-12环烷基；
20、每个r4a相同或不同，彼此独立地选自氧代(＝o)，卤素，cn，nh2，cooh，oh，无取代或任选被1个、2个或更多个r4b所取代的如下基团：c1-12烷基，c1-12烷氧基，c1-12烷基-nh-，n,n-二c1-12烷基氨基，c1-12烷基c(＝o)-，c1-12烷氧基c(＝o)-，c1-12烷基-nhc(＝o)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I中，部分选自如下结构：
3.根据权利要求1或2所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，每个R1相同或不同，彼此独立地选自氧代(＝O)，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-(C＝O)R；所述R选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，NH2-，C1-6烷基-NH-，C3-6环烷基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2’选自H、Cl、无取代或任选被1个、2个或更多个R
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I进一步选自如下式I-1所示结构：
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)所示化合物的示例性的具体化合物如下：
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-7任一项所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含第二治疗剂，所述第二治疗剂可选自常规用于治疗癌症，心脏病、代谢疾病、炎症疾病、纤维病变疾病及病毒感染的药物；优选的，所述第二治疗剂的类别可以包括雄激素受体拮抗剂，例如恩杂鲁胺，和CYP17A1的抑制剂(17α-羟化酶/C17,20裂合酶)，例如阿比特龙；细胞毒性化疗剂，例如多西他赛；用于治疗肺癌的治疗剂类别包括细胞毒素化疗剂，例如顺铂、卡铂、多西他赛；用于治疗膀胱癌的治疗剂类别包括细胞毒素化疗剂，例如吉西他滨、顺铂或免疫疗法，例如卡介苗(BCG)；所述第二治疗剂的类别还可以选自免疫检查点抑制剂，例如pembrolizumab，nivolumab，阿特珠单抗，伊匹木单抗；PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂比如奥拉帕尼；和CDK4/6(细胞周期蛋白-依赖性激酶4和6)抑制剂；优选的，所述第二治疗剂可以选自与KRAS抑制剂等联合用药。
10.根据权利要求1-7任一项所述的一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐或根据权利要求8-9任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗CBP和/或EP300介导的疾病或病症的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述CBP和/或EP300介导的疾病或病症选自癌症，心脏病、代谢疾病、炎症疾病、纤维病变疾病及病毒感染；所述癌症包括但不限于前列腺癌，乳腺癌，膀胱癌，肺癌，黑色素瘤、结直肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、喉癌、多发性骨髓瘤、肝癌、淋巴瘤和白血病等；前列腺癌可以是例如对阉割有抗性的前列腺癌(CRPC)；肺癌可以是例如非小细胞肺癌或小细胞肺癌；所述淋巴瘤可选自非霍奇金淋巴瘤、漫大B细胞淋巴瘤等。
...【技术特征摘要】
1.一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式i中，部分选自如下结构：
3.根据权利要求1或2所述的一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，每个r1相同或不同，彼此独立地选自氧代(＝o)，c1-6烷基，c1-6烷氧基，-(c＝o)r；所述r选自c1-6烷基，c1-6烷氧基，nh2-，c1-6烷基-nh-，c3-6环烷基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，r2’选自h、cl、无取代或任选被1个、2个或更多个r2a所取代的c6-10芳基，5-9元杂芳基，3-12元杂环基，c3-8环烷基、c1-3烷基；所述杂环基含有1-4个选自n，o，s的杂原子；
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式i进一步选自如下式i-1所示结构：
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(i)所示化合物的示例性的具体化合物如下...
【专利技术属性】
技术研发人员：李小林，齐龙武，许树森，别建波，
申请(专利权)人：北京沐华生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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