4-羰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮类化合物及其制备方法、药物组合及用途技术

一种式(I)所示的4

【技术实现步骤摘要】
4
‑
羰基氨基异吲哚啉
‑
1，3
‑
二酮类化合物及其制备方法、药物组合及用途


[0001]本专利技术提供一种4
‑
羰基氨基异吲哚啉
‑
1，3
‑
二酮类化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及用途。

技术介绍

[0002]多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，在很多国家是第二大血液系统疾病，目前仍无法治愈，5年相对生存率仅为40％左右。MM常见的症状是“CRAB”，即血钙增高(calcium elevation)、肾功能损害(renal insuficiency)、贫血(anemia)、骨病(bone disease)，以及继发淀粉样变性等相关表现。在过去十几年中，MM的治疗取得了重大进展，蛋白酶体抑制剂(PIs)，如硼替佐米，以及免疫调节药物(IMiDs)，如沙利度胺或来那度胺，均常用于一线治疗。随着第二代PI(卡非佐米、艾沙佐米)、新型免疫调节药物(泊马度胺)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(帕比司他)、单克隆抗体(埃罗妥珠单抗和达雷妥尤单抗)以及其他组药物的应用，患者的长期生存率和生活质量得到了显著改善，MM的治疗前景变得既复杂又令人鼓舞。
[0003]泊马度胺(商品名POMALYST)是继沙利度胺、来那度胺之后的第三代IMiDs，其强度约为沙利度胺的100倍，来那度胺的10倍。泊马度胺的作用机制尚未完全阐明。CRBN已被证明是泊马度胺的直接靶标，泊马度胺与CRBN结合后，改变了CRBN的底物特异性，导致IKZF1和IKZF3被募集至CRBN偶联的E3蛋白连接酶，被泛素化并被蛋白酶体降解，IKZF1/3的下调进一步可诱导IRF4和MYC的下调，而IRF4和MYC是骨髓瘤增殖和存活的两个重要蛋白。泊马度胺还可以对浆细胞产生直接的抗增殖和促凋亡作用，并具有抗血管生成、抗炎以及免疫调节作用(增加T和NK细胞活性、抑制调节性T细胞)，因此，泊马度胺可通过多效性作用机制发挥其抗肿瘤活性。在RRMM(复发/难治性MM)患者中，泊马度胺可诱导12个月的持久缓解，此前，该人群的中位生存期为9个月，无进展生存期(PFS)仅为5个月。在几项II期研究中，泊马度胺加低剂量地塞米松对来那度胺、硼替佐米或两者都难以治疗的晚期疾病患者均有效。此外，泊马度胺在2020年被批准用于治疗卡波西肉瘤，进一步扩大了应用范围。
[0004]尽管可使用的治疗方案越来越多，但几乎所有MM患者最终都会复发。与IMiDs耐药性相关的最常见机制是CRBN的缺乏和突变。血液毒性、肺炎和疲劳是泊马度胺最常见的不良事件(参考文献：Dependence on glutamine uptake and glutamine addiction characterize myeloma cells：a new attractive target.Blood，(2016).)。随着MM疾病的进展，L型氨基酸转体(LAT1)蛋白表达水平会明显增高。而且LAT1的抑制剂JPH
‑
203会导致IMiDs敏感和耐药的MM细胞株死亡(参考文献：The IMiD target CRBN determines HSP90 activity toward transmembrane proteins essential in multiple myeloma.Molecular Cell(2021).)，这表明LAT1值得被作为IMiDs耐药/难治性MM患者的治疗靶点。
[0005]此外，泊马度胺属于难溶性药物。测定其在纯化水，pH 6.8磷酸盐缓冲液，pH 4.5
醋酸盐缓冲液和0.1mol/L盐酸中的溶解度，结果分别是17.8，17.0，18.7和18.9μg/mL。泊马度胺的低溶解度不仅增加了制剂工艺的难度，也限制了活性成分在胃肠道的溶出和吸收过程，进而影响口服生物利用度。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在提供一种4
‑
羰基氨基异吲哚啉
‑
1，3
‑
二酮类化合物，具有如下式(I)所示结构，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物。本专利技术还涉及包含上述化合物的制备方法、药物组合以及使用此类化合物治疗、预防或管控多发性骨髓瘤的药物中的用途。
[0007][0008]其中：
[0009]A选自
‑
O
‑
，
‑
S
‑
，或
‑
NH
‑
；
[0010]Q选自任选取代的亚烷基，或亚烷基亚芳基；
[0011]R1选自
‑
H、烷基、
‑
C(O)R4、
‑
C(S)R4、
‑
C(O)OR4、
‑
C(O)NHR4、
‑
C(O)NR4R4’
；
[0012]R2选自
‑
H、任选取代的烷基、烯基、烯基亚烷基、炔基、炔基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基；
[0013]R3选自H、羟基、烷基、烯基、烯基亚烷基、炔基、炔基亚烷基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基、亚烷基
‑
OC(O)R4、亚烷基
‑
OC(O)OR4、亚烷基
‑
OC(O)NHR4、亚烷基
‑
OC(O)NR4R4’
，或
‑
OR4；
[0014]各个R4和R4’
相同或不同，各自独立地选自氢、烷基、烯基、烯基亚烷基、炔基、炔基亚烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的脂环基、任选取代的脂杂环基、任选取代的芳基亚烷基或任选取代的杂芳基亚烷基；或者R4和R4’
形成任选取代的3
‑
7元环；
[0015]所述“任选取代的”是指被一个或多个取代基取代，其中所述“任选取代的亚烷基”、“任选取代的脂环基”、“任选取代的脂杂环基”、“任选取代的芳基”和“任选取代的杂芳基”、“任选取代的芳基亚烷基”和“任选取代的杂芳基亚烷基”的取代基各自独立地选自羟基、氨基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基、脂杂环基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷酰氧基、烷酰氧基甲基、烷氧酰氧基或烷氧酰基。
[0016]可选地，所述“烷基”，以及“烷氧基”、“芳基烷氧基”、“杂芳基烷氧基”、“烷酰氧基甲基”、“烷氧酰氧基”、“烷酰氧基”中的烷基部分各自独立地为C1‑
20
直链或支链烷基，可选地，为C1‑
17
直链或支链烷基，可选地，为C1‑
10
直链或支链烷基，可选地，为C1‑8直链或支链烷基，可选地本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示结构，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(可选地，所述溶剂化物为水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其中：A选自
‑
O
‑
，
‑
S
‑
，或
‑
NH
‑
；Q选自任选取代的亚烷基，或亚烷基亚芳基；R1选自
‑
H、烷基、
‑
C(O)R4、
‑
C(S)R4、
‑
C(O)OR4、
‑
C(O)NHR4、
‑
C(O)NR4R4’
；R2选自
‑
H、任选取代的烷基、烯基、烯基亚烷基、炔基、炔基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基；R3选自H、羟基、烷基、烯基、烯基亚烷基、炔基、炔基亚烷基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基、亚烷基
‑
OC(O)R4、亚烷基
‑
OC(O)OR4、亚烷基
‑
OC(O)NHR4、亚烷基
‑
OC(O)NR4R4’
，或
‑
OR4；各个R4和R4’
相同或不同，各自独立地选自氢、烷基、烯基、烯基亚烷基、炔基、炔基亚烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的脂环基、任选取代的脂杂环基、任选取代的芳基亚烷基或任选取代的杂芳基亚烷基；或者R4和R4’
形成任选取代的3
‑
7元环；所述“任选取代的”是指被一个或多个取代基取代，其中所述“任选取代的亚烷基”、“任选取代的脂环基”、“任选取代的脂杂环基”、“任选取代的芳基”和“任选取代的杂芳基”、“任选取代的芳基亚烷基”和“任选取代的杂芳基亚烷基”的取代基各自独立地选自羟基、氨基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基、脂杂环基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷酰氧基、烷酰氧基甲基、烷氧酰氧基或烷氧酰基。2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其特征在于，所述“烷基”，以及“烷氧基”、“芳基烷氧基”、“杂芳基烷氧基”、“烷酰氧基甲基”、“烷氧酰氧基”、“烷酰氧基”中的烷基部分各自独立地为C1‑
20
直链或支链烷基，可选地，为C1‑
17
直链或支链烷基，可选地，为C1‑
10
直链或支链烷基，可选地，为C1‑8直链或支链烷基，可选地，为C1‑6直链或支链烷基，可选地，为C1‑4直链或支链烷基，可选地，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、庚基、正辛基、正壬基、正癸基、十二烷基、十五烷基、或十六烷基；可选地，所述“亚烷基”、“亚烷基亚芳基”“烯基亚烷基”、“炔基亚烷基”、“芳基亚烷基”、“杂芳基亚烷基”、“亚烷基
‑
OC(O)R
4”、“亚烷基
‑
OC(O)OR
4”、“亚烷基
‑
OC(O)NHR
4”或“亚烷基
‑
OC(O)NR4R4’”
中的亚烷基部分各自独立地为为C1‑
20
直链或支链亚烷基，可选地，为C1‑
17
直链或支链亚烷基，可选地，为C1‑
10
直链或支链亚烷基，可选地，为C1‑8直链或支链亚烷基，可选
地，为C1‑6直链或支链亚烷基，可选地，为C1‑3直链或支链亚烷基，可选地，为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基，亚异戊基、亚新戊基、亚叔戊基、亚正己基、亚异己基、亚庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基或亚十六烷基；可选地，所述“环烷基氧基”、“环烷基”中的环烷基部分为C3‑8环烷基，可选地，为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；所述“烯基”、“烯基亚烷基”中的烯基部分各自独立地为含有一个或多个双键的C2‑
C
20
直链或支链烯基，可选地，为C2‑
C
15
直链或支链烯基，可选地，为C2‑
C
10
直链或支链烯基，可选地，为C2‑
C
a
直链或支链烯基，可选地，为C2‑
C6直链或支链烯基，可选地，为C2‑
C4直链或支链烯基；所述“炔基”、“炔基亚烷基”中的炔基部分各自独立地为含有一个或多个三键的C2‑
C
20
直链或支链炔基，可选地，为C2‑
C
15
直链或支链炔基，可选地，为C2‑
C
10
直链或支链炔基，可选地，为C2‑
C8直链或支链炔基，可选地，为C2‑
C6直链或支链炔基，可选地，为C2‑
C4直链或支链炔基；可选地，示例性烯基和炔基包括但不限于乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、乙炔和己炔。可选地，所述“脂杂环基”、“杂环烷基氧基”中的杂环基为环上含有选自O、N、S、SO或SO2的1
‑
3个杂原子的C3‑8(优选为C4‑6)脂杂环基，可选地，为环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、或哌嗪基；可选地，所述“芳基”、“芳基亚烷基”、“芳基烷氧基”、“芳基氧基”中的芳基为6
‑
10元单环或双环稠合芳香环基团；可选地为苯基或萘基；可选地，所述“亚烷基亚芳基”中的亚芳基为6
‑
10元单环或双环稠合亚芳香环基团；可选地为亚苯基或亚萘基；可选地，所述“杂芳基”、“杂芳基亚烷基”、“杂芳氧基”、“杂芳基烷氧基”、中的杂芳基各自独立地为含有选自O、N、S、SO或SO2的1
‑
3个杂原子的5
‑
10元单环或双环稠合杂芳香环基团，可选地，为吡咯基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、氧杂卓基、硫杂卓基，1H
‑
氮杂卓基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基或吡嗪基、或三唑基。3.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，其特征在于，可选地，R1选自
‑
H，或
‑
(C＝O)CH3，
‑
(C＝O)OC(CH3)3，
‑
(C＝O)OBn；可选地，R2选自
‑
H，甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基或苄基；可选地，R3选自
‑
H，
‑
OH，
4...

【专利技术属性】
技术研发人员：高清志，刘胜男，韩建斌，张顺杰，张祥瑞，刘阳，张婷婷，李扬，朱晓玲，高香倩，
申请(专利权)人：天津谷堆生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：