一种制造技术

本发明专利技术提供了一种

【技术实现步骤摘要】
一种SHP2磷酸酶变构抑制剂


[0001]本专利技术涉及一种
SHP2
磷酸酶变构抑制剂，以及含有该抑制剂的药物，属于医药领域
。

技术介绍

[0002]SHP2
是一个非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，由
PTPN11
基因编码，参与多种信号通路，如
Ras
‑
Erk
，
PI3k
‑
Akt
，
Jak
‑
Stat
，
NF
‑
κ
B
，
mTOR
等
(Bing Yu,Wei Liu,Wen
‑
Mei Yu,Mignon L.Loh et al.Mol Cancer Ther.2013,12,1738
‑
1748)。
[0003]SHP2
包含两个串联的
SH2
结构域和一个起催化作用的
PTP
结构域
。SHP2
处于非活性构象，
SH2
结构域阻挡了底物接近催化位点，直到被细胞因子或生长因子刺激，引起
SHP2
变构，暴露出其催化位点
。
[0004]SHP2
的过度活化和多种疾病相关，使得
SHP2
成为一个受关注的靶点
。
本专利技术包含一系列化合物，抑制
SHP2
的活性
.
专利技术内容
[0005]本专利技术的一个目的是提供一种
SHP2
磷酸酶变构抑制剂化合物或其药学上可接收的盐
。
[0006]本专利技术的另一个目的是提供所述化合物的用途
。
[0007]本专利技术一方面提供了一种
SHP2
磷酸酶变构抑制剂化合物或其药学上可接收的盐，该抑制剂化合物具有如下式
(Ⅰ)
所示的结构：
[0008][0009]其中
A1选自
N
或者
C
；
[0010]A2和
A3各自独立地选自
N、
‑
NCH3、C
＝
O
和
‑
CR6中的一种或几种，
R6选自
H、
取代或未取代的
C1‑6的烷基
、
卤素
、
氰基
、
羟基
、
氨基
、
磺酰烷基
、
磺酰胺基
、C1‑6取代或未取代的烷基醇或
C1‑6的烷氧基；
[0011]A4选自
‑
CH2‑
或
‑
O
‑
；
[0012]R5选自
H、
取代或未取代的
C1‑6的烷基
、
卤素
、
氰基
、
羟基或氨基；
[0013]D1为芳香环或者杂芳环；
[0014]R1、R2各自独立地选自
H、
卤素
、
氰基
、
羟基
、C1‑6取代或未取代的烷氧基
、
‑
NR
1a
R
1b
、C1‑6取代或未取代的烷基
、
‑
CONR
1a
R
1b
、
‑
NR
1a
COR
1b
、
‑
CO2R
1a
、
‑
COC1‑6取代或未取代的烷基
、
‑
SO2NR
1a
R
1b
、
‑
N
＝
SO(C1‑
C6烷基
)2、
‑
NHSO2(C1‑
C6烷基
)
和
‑
C1‑6取代或未取代的烷基醇中的一种或几种；
[0029][0030]可按照流程1或流程2中所述路线制备本专利技术所示化合物
。
流程1及流程2中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤
、
蒸馏
、
结晶
、
色谱分离等
。
起始原料可以通过自己合成或从商业机构
(
例如，但不限于，
Adrich
或
Sigma)
购买获得
。
这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据
。
本专利技术所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物
。
[0031]在流程1中，以原料1和2在适当的催化剂
、
配体及碱的作用下，偶联得到中间体
3。
中间体3与原料4在碱性条件下通过取代反应得到中间体5，5在酸性条件下脱去保护基得到目标化合物
6。
在流程2中，原料7与
NBS
反应得到溴代产物
8。8
与4在
BOP
及碱的条件下，反应得到中间体
9。9
与原料1在适当的催化剂
、
配体及碱的作用下，偶联得到中间体
10。10
在酸性条件下脱去保护基得到目标化合物
11。
[0032]除非另有说明，温度是摄氏温度
。
试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎
(Alfa Aesar)
，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明
。
[0033]除非另有说明，下列反应在室温
、
无水溶剂中
、
氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和
/
或加热干燥
。
[0034]除非另有说明，本文中的柱色谱购自青岛海洋化工厂
200
‑
300
目硅胶
。
本文中的薄层色谱板购自烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板，商品号
HSGF254
；
MS
的测定用
Thermo LCQ Fleet
型
(ESI)
液相色谱
‑
质谱联用仪；旋光测定使用
SGW
‑3自动旋光仪
,
上海申光仪器仪表有限公司
。
[0035]核磁数据
(1H NMR)
使用
Varian
设备于
400MHz本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
SHP2
磷酸酶变构抑制剂的光学异构体化合物或其药学上可接受的盐，该抑制剂化合物具有如下式
(Ⅱ)
所示的结构：其中，
R1为
‑
CH3；
R2为
‑
CH2OH
；
R3选自
H、
卤素
、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
CN、
‑
C(O)NH2、
‑
NHSO2CH3、C1‑6...

【专利技术属性】
技术研发人员：王虎庭，张磊，王永钢，樊立新，刘磊，魏栋，王静，王娇娇，默董亮，金明吉，彭勇，孟坤，
申请(专利权)人：北京盛诺基医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：