吲唑类制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了结构如式Ⅲ所示的吲唑类化合物或其立体异构体

【技术实现步骤摘要】
吲唑类ALK5抑制剂及其制备方法与用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及3‑
芳基
‑5‑
氨基吲唑类化合物及其制备方法与用途，具体涉及3‑
芳基
‑5‑
氨基吲唑类化合物，它们的制备方法
、
含有这些化合物的药物组合物或其药学上可接受的盐及其在阻断
ALK5
信号通路方面的用途
。

技术介绍

[0002]TGF
‑
β
(
转化生长因子
‑
β
)
是参与细胞增殖
、
迁移
、
生存和分化等主要细胞过程中众多信号通路活动的重要调节因子
。
截至目前，已经报道了五种不同的
TGF
‑
β
(TGF
‑
β1～
5)
家族异构体，其中
TGF
‑
β1主要在哺乳动物内皮细胞
、
造血细胞和结缔组织细胞中表达，高达
90
％以上，它是肝纤维化发病机制的一个关键媒介
。
[0003]ALK5
是
TGF
‑
β1家族的重要
I
型受体，
TGF
‑
β
通过两个相关的跨膜
I
型和
II
型丝氨酸
/
苏氨酸激酶受体发出信号
。
在活性r/>TGF
‑
β
与
TGF
‑
β
II
结合后，
I
型受体
(
激活素受体样激酶5，
ALK5)
被磷酸化并为
Smad2/Smad3
蛋白产生结合位点，
Smad2/Smad3
蛋白进一步磷酸化
。
磷酸化的
Smad2/Smad3
蛋白与
Smad4
形成异构复合物，
Smad4
易位到细胞核中，与特定的
DNA
结合辅因子和共调节剂组装，并与参与细胞分化
、
增殖
、
凋亡
、
迁移和细胞外基质产生的
TGF
‑
β
靶基因的启动子结合
。ALK5
在
TGF
‑
β
信号传导中发挥了重要的作用，因此，
ALK5
抑制剂的研究受到很多药物研究者的关注
。
目前已报道的
ALK
‑5抑制剂，绝大多为小分子抑制剂，处于临床
I
期或
II
期研究阶段的代表性
ALK5
小分子抑制剂有
EW
‑
7197、LY2157299、GFH018、SH3051
和
YL
‑
13027
，这些化合物大多数被用于治疗肿瘤的研究
。
在已报道的进行抗肝纤维化测试的小分子抑制剂或生物制剂中，目前还没有抑制剂进入抗肝纤维化方面的临床研究
。

技术实现思路

[0004]专利技术目的是鉴于目前还没有有效治疗肝纤维化疾病的小分子药物，本专利技术以
ALK5
为靶标，开发以3‑
芳基
‑5‑
氨基吲唑类为母核的小分子化合物，获得了很好的
ALK5
抑制活性，并对肝纤维化具有治疗作用
。
[0005]本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
[0006]结构如式Ⅲ所示的吲唑类化合物或其立体异构体
、
药学上可接受的盐
、
前药或溶剂合物：
[0007][0008]其中：
[0009]Ar
为取代芳环或六元芳杂环；
[0010]R
选自
[0011]Y
为杂原子；
[0012]R1、R2分别独立的选自氢
、
氟
、
羟基
、
醛基
(
‑
CHO)、
羰基
、
羧基
、
氰基
(
‑
CN)、
甲酰胺基
‑
CONH2、
硝基
、C1～
C6烷基
、C3～
C6环烷基
、
含1个氧原子的
C3～
C8环杂烷基
、C6～
C
10
芳基
。
[0013]优选的，
Ar
选自3‑
吡啶基
、3
‑
硝基苯基；
[0014]Y
选自氧原子
、
硫原子；
R1选自氢
、
氟
、
氰基
、
甲酰胺基
、
硝基；
[0015]R2选自四氢吡喃
‑4‑
基
、
环己烷基
、
苯基
。
[0016]进一步优选的，
Ar
选自3‑
吡啶基
、3
‑
硝基苯基；
[0017]Y
为氧原子和硫原子；
R1选自
‑
H、o
‑
F、m
‑
F、p
‑
F、m
‑
CN、p
‑
CN、m
‑
CONH2、p
‑
CONH2；
[0018]R2选自
[0019]作为本专利技术的进一步技术方案，结构如式Ⅰ所示的吲唑类化合物或其立体异构体
、
药学上可接受的盐
、
前药或溶剂合物：
[0020][0021]其中：
Ar、Y、R1如前所述，与式Ⅲ所表示的吲唑类化合物的
Ar、Y、R1相同
。
[0022]作为本专利技术的进一步技术方案，结构如式Ⅱ所示的吲唑类化合物或其立体异构体
、
药学上可接受的盐
、
前药或溶剂合物：
[0023][0024]其中：
Ar、R2如前所述，与式Ⅲ所表示的吲唑类化合物的
Ar、R2相同
。
[0025]具体的，结构如下所示的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐：
[0026][0027][0028]作为本专利技术优选的技术方案，结构如式Ⅲ所示的吲唑类化合物或其立体异构体
、
药学上可接受的盐
、
前药或溶剂合物：
[0029][0030]其中：
[0031]Ar
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
结构如式Ⅲ所示的吲唑类化合物或其立体异构体
、
药学上可接受的盐
、
前药或溶剂合物：其中：
Ar
为取代芳环或六元芳杂环；
R
选自
Y
为杂原子；
R1和
R2分别独立的选自氢
、
氟
、
羟基
、
醛基
、
羰基
、
羧基
、
氰基
、
甲酰胺基
、
硝基
、C1～
C6烷基
、C3～
C6环烷基
、
含1个氧原子的
C3～
C8环杂烷基
、C6～
C
10
芳基
。2.
根据权利要求1所述的吲唑类化合物，其特征在于：
Ar
选自3‑
吡啶基
、3
‑
硝基苯基；
Y
选自氧原子
、
硫原子；
R1选自氢
、
氟
、
氰基
、
甲酰胺基
、
硝基；
R2选自四氢吡喃
‑4‑
基
、
环己烷基
、
苯基
。3.
根据权利要求1所述的吲唑类化合物，其特征在于：
Ar
选自3‑
吡啶基
、3
‑
硝基苯基；
Y
选自氧原子
、
硫原子；
R1选自氢
、o
‑
F、m
‑
F、p
‑
F、m
‑
CN、p
‑
CN、m
‑
CONH2、p
‑
CONH2；
R2选自
4.
结构如下所示的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐：
5.
结构如式Ⅲ所示的吲唑类化合物或其立体异构体
、
药学上可接受的盐
、
前药或溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛晓文，李倩倩，杨雨桑，马菱蔓，韩伟，刘桉瑶，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：