取代吡唑类化合物、其制备方法、药物组合物及用途技术

一种式I所示的取代吡唑类化合物、其制备方法、药物组合物及用途。所述化合物具有良好的稳定性、溶解性优异，对细胞毒性小，对神经保护作用效果显著，能够有效预防和治疗神经细胞损伤，是一种理想的预防或治疗：脑卒中，脑栓塞，脑卒中后遗症，脑卒中运动机能障碍，线粒体脑肌病，肌萎缩性脊髓侧索硬化症的药用化合物。

Substituted pyrazoles, preparation method, pharmaceutical composition and Application

【技术实现步骤摘要】
取代吡唑类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
本专利技术涉及一种取代吡唑类化合物、其制备方法、药物组合物及用途。
技术介绍
脑血管病以发病率高、致残率高、致死率高和复发率高等四高而著称。我国是一个脑血管病高发国家，其中脑卒中(或称脑梗或脑中风)是最主要的临床脑血管疾病。《中国脑卒中防治报告-2015》统计表明，我国脑卒中患者多达700万人，每年因脑卒中疾病死亡的患者人数超过130万，已经成为我国第一死亡原因。并且，我国每年的脑卒中新增患者超过200万人，以每年接近9％的速度持续增加，目前在全球范围内我国男性脑卒中发病率为全球第三位，女性脑卒中发病率跃升为全球第二位(参考文献：国家卫生计生委防治工程委员会.中国卒中流行报告2015.北京：中国协和医科大学出版社，2015；WangW,JiangB,SunH,RuX,SunD,WangWang,WangWang,JiangY,LiY,WangY.Prevalence,IncidenceandMortalityofStrokeinChina:ResultsfromaNationwidePopulation-BasedSurveyof480,687Adults.Circulation2017；135:759-771)。脑卒中的病理机制是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一种疾病，包括缺血性和出血性脑卒中。脑卒中疾病不但死亡率高，而且也是我国成年人残疾的首要原因。其中导致脑中风后遗症和治疗后残疾的病理学机制是脑缺血后血液再灌注时在脑部病灶周围产生大量的活性氧和自由基，这些自由基会通过细胞膜损伤、蛋白质损伤、核酸/DNA损害、以及诱导各种炎症介质的产生等形式，对神经细胞，脑细胞形成非可逆伤害，最终导致神经细胞或脑细胞死亡(参考文献：氧自由基与缺血脑卒中，中国中医药咨讯，2010；(10)210-211；Dynamicsoffreeradicalprocessesinacuteischemicstroke:influenceonneurologicalstatusandoutcome.J.Clin.Neurosci.2004,Jun,11(5)501-506)。因此，针对脑卒中的临床治疗如果只强调静脉或者动脉溶栓治疗，很难彻底解决和防止自由基神经损伤给患者带来的后遗症以及残疾的问题和隐患。与脑卒中类似，肌萎缩侧索硬化症(ALS)也是一种以神经细胞受损萎缩和死亡为病理特征的疾病。ALS也俗称为渐冻症，虽然其发病机制本身目前尚无定论，但生物学证明该疾病至少与超氧化物歧化酶(SuperoxideDismutase,SOD)有关联。SOD是广泛存在于生物体内的金属酶，其中SOD1通过歧化反应将线粒体内的自由基等有害物质氧化并分解成水，从而起到解毒作用。目前科学界普遍认为，SOD1超氧化物歧化酶的突变，是肌萎缩侧索硬化症形成的原因之一(参考文献：Supportiveandsymptomaticmanagementofamyotrophiclateralsclerosis.NatureReviews.Neurology.2016,12(9):526–38.)。线粒体脑肌病是由于线粒体基因或细胞核基因缺失或突变导致的线粒体结构异常，引起脑部和横纹肌功能异常的一类疾病。该疾病在临床上与癫痫、脑梗塞、脑炎以及脑发育不良等病症类似，是严重影响患者的健康和生命的一类疾病。由于线粒体是对各种损伤最为敏感的细胞器之一，病理学研究表明它受到氧自由基的攻击而导致功能异常进而累及中枢神经系统从而形成线粒体脑肌病(参考文献：线粒体脑肌病影像研究进展，西北国防医学杂志，2011年第32卷第2期)。我国国家卫生健康委员会，科学技术部，工业和信息化部，国家药品监督管理局以及国家中医药管理局联合发布的《关于公布第一批罕见病目录的通知》(国卫医发【2018】10号)中明确规定肌萎缩侧索硬化症、线粒体脑肌病为我国罕见病也称孤儿病。作为罕见病，ALS虽然发病率很低，但我国人口基数大，据不完全统计我国目前该疾病的患者人数约为10万-20万人，而且目前能够根治该疾病的药物尚未开发成功。线粒体脑肌病在成人中的发病率约为1/4300左右，在儿童中的发病率则高达1/2000。因此，针对该类罕见疾病开发能够改善患者病情的治疗药物是我国乃至全世界生物医药领域科学家的共同奋斗目标和我国医药卫生领域重大攻关课题之一。(参考文献：《肌萎缩侧索硬化症临床诊断进展》[杨琼樊东升.中国现代神经疾病杂志2012.6第12卷第3期；肌萎缩侧索硬化流行病学研究现状[J].中华神经科杂志,2015,48(6):542-544)
技术实现思路
本专利技术人精心开发了一种新型的取代吡唑类化合物，能够有效地预防和/或治疗神经细胞损伤。为此，本专利技术人提供一种式(I)所示的取代吡唑类化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中：R1表示氢或烷基；X表示-O-、-S-或-NH-；表示双键，A为O；R2表示H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的非芳香杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或者任选取代的杂芳烷基，所述“任选取代的”是指未取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、卤素、烷酰氧基、烷氧酰氧基、未取代或烷基取代的氨基；或者，表示单键，式(I)中的下式(i)部分形成下式(ii)所示的基团，式(ii)中，n为1或者2，m为1，2，3或4，各个R3相互独立地为羟基，羟甲基，烷酰氧基(优选乙酰氧基)、任选被卤素取代的苯甲酰氧基(优选苯甲酰氧基、对氯苯甲酰氧基)、烷酰氧基甲基(优选乙酰氧基甲基)、任选被卤素取代的苯甲酰氧基甲基(优选苯甲酰氧基甲基、对氯苯甲酰氧基甲基)、烷氧基、烷氧基甲基、或者未取代或被选自烷基、烷酰基(优选乙酰基)、任选被卤素取代的苯甲酰基(优选苯甲酰基、对氯苯甲酰基)的基团、单取代或二取代的氨基。可选地，所述“烷基”，以及“芳烷基”、“杂芳烷基”、“烷氧基”、“芳基烷氧基”、“烷酰氧基”、“烷氧酰氧基”、“烷酰氧基甲基”中的烷基部分各自独立地为C1-20直链或支链烷基，可选地，为C1-17直链或支链烷基，可选地，为C1-8直链或支链烷基，可选地，为C1-6直链或支链烷基，可选地，为C1-4直链或支链烷基，可选地，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、庚基、正辛基、正壬基、正癸基、十二烷基、十五烷基、或十六烷基；可选地，所述“环烷基”为C3-8环烷基，可选地，为环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；可选地，所述“非芳香杂环基”为含有选自O、N、S的1-2个杂原子的非芳香C3-8杂环基，可选地，为环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基；可选地，所述“芳基”、“芳烷基”中的芳基为苯基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的取代吡唑类化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，/n

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的取代吡唑类化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，



其中：
R1表示氢或烷基；
X表示-O-、-S-或-NH-；

表示双键，A为O；
R2表示H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的非芳香杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、或者任选取代的杂芳烷基，
所述“任选取代的”是指未取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、卤素、烷酰氧基、烷氧酰氧基、未取代或烷基取代的氨基；
或者，表示单键，式(I)中的下式(i)部分



形成下式(ii)所示的基团，



式(ii)中，n为1或者2，m为1，2，3或4，
各个R3相互独立地为羟基，羟甲基，烷酰氧基(优选乙酰氧基)、任选被卤素取代的苯甲酰氧基(优选苯甲酰氧基、对氯苯甲酰氧基)、烷酰氧基甲基(优选乙酰氧基甲基)、任选被卤素取代的苯甲酰氧基甲基(优选苯甲酰氧基甲基、对氯苯甲酰氧基甲基)、烷氧基、烷氧基甲基、或者未取代或被选自烷基、烷酰基(优选乙酰基)、任选被卤素取代的苯甲酰基(优选苯甲酰基、对氯苯甲酰基)的基团、单取代或二取代的氨基；
可选地，所述“烷基”，以及“芳烷基”、“杂芳烷基”、“烷氧基”、“芳基烷氧基”、“烷酰氧基”、“烷氧酰氧基”、“烷酰氧基甲基”中的烷基部分各自独立地为C1-20直链或支链烷基，可选地，为C1-17直链或支链烷基，可选地，为C1-8直链或支链烷基，可选地，为C1-6直链或支链烷基，可选地，为C1-4直链或支链烷基，可选地，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、庚基、正辛基、正壬基、正癸基、十二烷基、十五烷基或十六烷基；
可选地，所述“环烷基”为C3-8环烷基，可选地，为环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；
可选地，所述“非芳香杂环基”为含有选自O、N、S的1-2个杂原子的非芳香C3-8杂环基，可选地，为环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基；
可选地，所述“芳基”、“芳烷基”中的芳基为苯基、或萘基；
可选地，所述“杂芳基”、以及“杂芳烷基”中的杂芳基部分各自独立地为含有选自O、N、S的1-2个杂原子的5-10元单环或双环稠合芳香杂环基团，可选地，为吡咯基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、或嘧啶基。


2.根据权利要求1所述的式(I)所示的取代吡唑类化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，
R1表示氢或甲基；
X表示-O-或-NH-；

表示双键，A为O；
R2为C1-C17的支链或直连烷基，C3-6环烷基，苯基C1-C6烷基，吡啶基，任选被一个或多个选自羟基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷氧酰氧基或-NR′R″的基团取代的苯基，其中R′R″各自独立地为C1-C6直连或支链的烷基。
或者，

表示单键，式(I)中的式(i)部分形成式(ii)所示的基团，
式(ii)中，n为1或者2，m为2，3或4，
各个R3相互独立地为羟基，羟甲基，或者未取代或被C1-6烷酰基单取代的氨基。


3.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的取代吡唑类化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的溶剂化物，其中，式(I)所示的取代吡唑类化合物为下式II、III或IV所示的化合物，



其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩建斌，温翔，李泽东，杨金娜，杨柳，
申请(专利权)人：天津谷堆生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12