一种PET示踪剂的前体化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种PET剂的前体化合物及其制备方法和应用，属于放射性药物标记领域。所述PET剂和化合物制备简单、制备时间短、放射化学产率高，并且具有在体内及体外稳定性好、特异性高、摄取量高等优点，能准确、稳定地对肿瘤或炎症部位进行检测和定位。

【技术实现步骤摘要】
一种PET示踪剂的前体化合物及其应用
本专利技术属于放射性药物标记领域，具体涉及一种正电子发射断层显像(PositronEmissionComputedTomography，简称PET)剂的前体化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
成纤维细胞活化蛋白（Fibroblastactivationprotein，FAP）是一种膜丝氨酸蛋白酶，具有二肽基肽酶及胶原酶两种活性，能降解二肽及Ⅰ型胶原。FAP选择性地表达于90%以上的上皮恶性肿瘤基质成纤维细胞表面，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤等。FAP不但在肿瘤内存在，在一些基质活化的疾病中也有表达，如创面愈合、瘢痕组织、骨关节炎、类风湿关节炎，以及慢性炎症如肉芽组织、肝纤维化、肺纤维化、肝硬化等，但在人体正常组织中一般无表达，仅在胚胎发育过程中于宫颈和子宫内膜中短暂表达。FAP具有特殊的生物学特性，其基因组稳定、丰富、特异地表达于FAP相关疾病的发生发展过程中。因此，无创性监测活体内FAP酶活性对疾病（例如癌症和纤维化）的诊断、治疗评估和研究至关重要。ATumor-ImagingMethodTargetingCancer-AssociatedFibroblasts（JNuclMed.2018,59(9),1423-1429）公开了一种基于FAP抑制剂化合物结构，设计了正电子核素68Ga标记的多种PET探针，如探针68Ga-FAPI-04（如下结构所示）。但68Ga标记的PET探针存在着半衰期短，68Ge-68Ga同位素发生器生产的核素少，每次制备的量只够1-4病人检查等不足。TargetingFibroblastActivationProtein:RadiosynthesisandPreclinicalEvaluationofan18F-labeledFAPInhibitor（JNuclMedjnumed.120.242958publishedaheadofprintApril24,2020）报道了18F标记的FAP化合物18F-FGlc-FAP（如下结构所示），但18F-FGlc-FAP存在制备过程复杂、制备时间长（90-110分钟）、放射化学产率较低（6%-15%）、在骨组织中放射性摄取高、体内稳定性差等缺点。因此，仍需要一种制备简单、制备时间短、放射化学产率高、稳定性好、特异性高等优点的PET示踪剂。
技术实现思路
专利技术概述为解决上述问题，一方面，本专利技术提供了一种式（14）化合物或其药学上可接受的盐、式（13）化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和用途，所述式（14）化合物或其药学上可接受的盐和式（13）化合物或其药学上可接受的盐制备简单、制备时间短、放射化学产率高，并且具有在体内及体外稳定性好、特异性高、摄取量高等优点，相比现有技术，更能准确、稳定地对肿瘤（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤、骨骼及结缔组织肉瘤、肾细胞癌、胃癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤）或炎症（如骨关节炎、类风湿关节炎、肉芽组织、肝纤维化、肺纤维化或肝硬化）部位进行检测和定位。另一方面，本专利技术还提供了一种试剂盒和一种药物组合物，所述试剂盒包含所述式（14）化合物或其药学上可接受的盐，以及用于制备所述式（13）化合物或其药学上可接受的盐的辅剂；所述药物组合物包括所述式（14）化合物或其药学上可接受的盐，或者所述的式（13）化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。所述药物组合物或试剂盒制备简单、稳定性好、能对与成纤维细胞活化蛋白相关的疾病或病症进行准确和稳定的检测和定位。再一方面，本专利技术还提供了一种18F标记的示踪剂的放射性标记方法，所述标记方法操作简单，制备时间短，产率高。专利技术详述第一方面，本专利技术提供一种式（14）化合物或其药学上可接受的盐，，其中，R1为氢或氟。在一些实施例中，所述R1为氢。在一些实施例中，所述R1为氟。第二方面，本专利技术提供了一种式（13）化合物或其药学上可接受的盐，，其中，R1为氢或氟。在一些实施例中，所述R1为氢。在一些实施例中，所述R1为氟。第三方面，本专利技术提供了一种化合物P-FAPI的制备方法。一种化合物P-FAPI的制备方法，包括：，式（11）化合物在第一碱和第一缩合剂存在的条件下，在第一溶剂中与式（12）化合物反应，减压除去第一溶剂，再加入第一酸反应，经第一后处理，得到化合物P-FAPI。所述第一缩合剂可以包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。所述第一碱可以包括二异丙基乙基胺。所述第一酸可以包括三氟乙酸或盐酸中至少一种。所述第一溶剂可以包括二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中至少一种。所述第一后处理可以包括：倒入乙醚中，析出固体，离心，离心后的沉淀物用半制备高效液相色谱法分离。在一些实施例中，所述乙醚为冷的乙醚。所述式（11）化合物与式（12）化合物的投料摩尔比可以为5:1-1:5。在一些实施例中，所述式（11）化合物与式（12）化合物的投料摩尔比为2:1-1:2。在一些实施例中，所述式（11）化合物与式（12）化合物的投料摩尔比为1.5:1-1:1.5。在一些实施例中，所述式（11）化合物与式（12）化合物的投料摩尔比为1:1。所述第一碱与式（11）化合物的投料摩尔比可以为5:1-0.5:1。在一些实施例中，所述第一碱与式（11）化合物的投料摩尔比为3:1-1:1。在一些实施例中，所述第一碱与式（11）化合物的投料摩尔比为2:1-1:1。所述式（11）化合物与第一缩合剂的投料摩尔比可以为5:1-1:5。在一些实施例中，所述式（11）化合物与第一缩合剂的投料摩尔比为2:1-1:2。在一些实施例中，所述式（11）化合物与第一缩合剂的投料摩尔比为1.5:1-1:1.5。在一些实施例中，所述式（11）化合物与第一缩合剂的投料摩尔比为1:1。所述式（11）化合物与所述式（12）化合物的反应的反应时间可以为1-6小时。在一些实施例中，所述式（11）化合物与所述式（12）化合物的反应的反应时间为2-5小时。在一些实施例中，所述式（11）化合物与所述式（12）化合物的反应的反应时间为3-4小时。在本专利技术的一些实施例中，一种所述式（11）化合物的制备方法，包括：，式（9）化合物在第二碱和第二缩合剂存在的条件下，在第二溶剂中与式（8）化合物反应，经第二后处理，得到式（10）化合物；所述式（10）化合物与第二酸发生反应，经第三后处理，得到式（11）化合物。所述第二缩合剂可以包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。所述第二碱可以包括二异丙基乙基胺。所述第二酸可以包括三氟乙酸或盐酸中至少一种。所述第二后处理可以包括减压除去第二溶剂，纯化。所述第三后处理可以包括减压除去第二酸，纯化。所述式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式（14）化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种式（14）化合物或其药学上可接受的盐，

，
其中，R1为氢或氟。


2.一种式（13）化合物或其药学上可接受的盐，

，
其中，R1为氢或氟。


3.一种化合物P-FAPI的制备方法，包括：

，
式（11）化合物在第一碱和第一缩合剂存在的条件下，在第一溶剂中与式（12）化合物反应，减压除去第一溶剂，再加入第一酸反应，经第一后处理，得到化合物P-FAPI；和/或所述第一缩合剂包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；和/或所述第一碱包括二异丙基乙基胺；和/或所述第一酸包括三氟乙酸或盐酸中至少一种；和/或所述第一溶剂包括二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中至少一种；和/或所述第一后处理包括：倒入乙醚中，析出固体，离心，离心后的沉淀物用半制备高效液相色谱法分离。


4.根据权利要求3所述的方法，所述式（11）化合物的制备方法，包括：，
式（9）化合物在第二碱和第二缩合剂存在的条件下，在第二溶剂中与式（4）化合物反应，经第二后处理，得到式（10）化合物；所述式（10）化合物与第二酸发生反应，经第三后处理，得到式（11）化合物；和/或所述第二缩合剂包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；和/或所述第二碱包括二异丙基乙基胺；和/或所述第二酸包括三氟乙酸或盐酸中至少一种；和/或所述第二后处理包括减压除去第二溶剂，纯化；和/或所述第三后处理包括减压除去第二酸，纯化。


5.根据权利要求4所述的方法，所述式（9）化合物的制备方法包括：

，
式（1）化合物在碳酸铯存在的条件下，在第三溶剂中与式（8）化合物发生反应，经第四后处理，得到式（9）化合物；和/或所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡孔珍，唐刚华，苏金，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：广东;44