多肽、多肽片段及其衍生物在防治纤维化疾病中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及纤维化疾病防治领域，公开了多肽、多肽片段及其衍生物，及其在制备预防和治疗纤维化疾病药物中的应用。本发明专利技术涉及多肽进行氨基酸缺失、添加、替换后的产物，也涉及经化学修饰后的产物，所述多肽、多肽片段及其衍生物的组合物，药学上可用的载体和剂型，制备预防和治疗纤维化疾病药物的应用。采用所述多肽、多肽片段及其衍生物能够有效抑制组织器官炎症和纤维化的发展，具有理想的新药开发价值。

Application of Peptides, Polypeptide Fragments and Their Derivatives in the Prevention and Treatment of Fibrosis

The invention belongs to the field of medical technology, and relates to the field of prevention and treatment of fibrosis diseases. It discloses polypeptide, polypeptide fragments and their derivatives, and its application in the preparation of drugs for preventing and treating fibrosis diseases. The present invention relates to the products of amino acid deletion, addition and substitution of polypeptides, chemically modified products, compositions of polypeptides, polypeptide fragments and their derivatives, pharmaceutically available carriers and dosage forms, and the preparation of drugs for preventing and treating fibrosis. The polypeptides, polypeptide fragments and their derivatives can effectively inhibit the development of inflammation and fibrosis of tissues and organs, and have ideal value for new drug development.

【技术实现步骤摘要】
多肽、多肽片段及其衍生物在防治纤维化疾病中的应用
本专利技术属于医药
，涉及纤维化疾病防治领域，具体涉及多肽，多肽片段及其衍生物在制备预防和/或治疗纤维化疾病药物中的应用。
技术介绍
纤维化是在损伤部位或炎症病灶及周边，由胶原和粘连蛋白等胞外基质增加所导致的纤维结缔组织过度沉积和重塑紊乱，会造成永久性瘢痕、器官功能障碍甚至死亡。纤维化与多种疾病发生密切相关，这种临床常见的病理改变，是普遍的慢性炎症疾病的最终病理结局，也是慢性自身免疫病的主要病理症状，同时能够影响肿瘤的侵袭转移和慢性移植物排斥反应。纤维化可发生于多种组织器官，尤其是重要功能脏器（肝，肺，肾和心脏等），常常呈不可逆地进行性加重，严重破坏器官结构，最终导致器官功能减退及至衰竭，进而极大降低病患生活质量，严重威胁人类生命健康。统计资料显示，因各类疾病死亡的人群中，45%可归于纤维化。尽管纤维化疾病发病率和死亡率居高不下，但目前针对纤维化疾病大多集中在预防、器官移植等非药物治疗，其它药物辅助治疗，甚至姑息治疗，纤维化疾病可选择的特效治疗药物极少，远远不能满足临床上真正有效和安全的需求。如：马凡综合征（Marfansyndrome），一种由常染色体上编码糖蛋白微纤蛋白（FBN1）基因突变引起的遗传性结缔组织疾病，患者四肢细长不均匀，并伴有心血管系统异常，同时累及骨骼、神经系统、皮肤和眼部等重要组织器官，多数病人死于主动脉瘤破裂和心力衰竭，只能存活至中年，但目前全球范围内尚无可用于治疗马凡综合征的药物。另外一种临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，并累及心、肺、肾、消化道等内脏器官的结缔组织病，被称作系统性硬化症（Systemicscleroderma，SSc）。据相关资料统计，全球大约有200万例系统性硬化症患者，常呈缓慢发展，预后不良，高达90%患者可能有不同程度的肺部疤痕，约占死亡病例的35%。目前全球范围内仅有一个治疗药物：尼达尼布（Nintedanib，勃林格殷格翰），该药物于2016年通过欧盟委员会和美国FDA的孤儿药认证的快速通道获批，只对症治疗系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD），其上市后的临床治疗效果还有待评价。而系统性硬化症是尼达尼布发展的新适应症，最初尼达尼布是用于治疗一种最为严重的肺部纤维化疾病：特发性肺纤维化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）的药物。肺纤维化作为一种严重的肺间质疾病，是多种弥漫性间质性肺疾病的一种病理改变和共同最终结局，主要病理特点是早期的弥漫性肺泡炎，后期大量成纤维细胞病理性增殖转型及细胞外基质进行性异常积累并取代正常的肺组织结构。发病原因包括病原微生物、粉尘、药物、化学制剂等多种因素。特发性肺纤维化，是一种未知原因的慢性、进行性、纤维化性的间质性肺疾病，被称为类肿瘤疾病，并常常伴有急性加重，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于除肺癌之外的全部肿瘤疾病。目前全球范围内治疗特发性肺纤维化的药物只有吡非尼酮（Pirfenidone，罗氏）和尼达尼布，是2014年FDA经快速审批通道进入市场的孤儿药，也是2015年美国胸科协会/欧洲呼吸协会/日本胸科协会/拉丁美洲胸科协会联合发布的《特发性肺纤维化临床治疗推荐指南》中推荐等级最高（条件推荐）的两大药物。其中吡非尼酮是一个抗纤维化、抗炎和抗氧化性的化合物，其确切的作用机制尚未完全清楚。尼达尼布是一种多重酪氨酸激酶抑制剂，作用于调控纤维化信号通路中的三个重要细胞因子受体：成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板源生长因子受体（PDGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR），尼达尼布能够与受体上的ATP结合位点特异性结合，阻止受体的磷酸化激活，从而阻断其介导的信号通路转导。吡非尼酮和尼达尼布的出现填补了肺纤维化治疗领域的空白，但是GlobalData分析（2016年）认为，这两个药物仅用于延缓病患肺功能下降的速度，不是有效中止肺部病变进程的药物，临床研究结果也显示对死亡率并没有很好的改善，远不满足肺纤维化治疗的需求。另外，由于两个药物均是小分子化合物，不适于孕妇或伴有肝脏问题的患者群体使用，需要较大口服剂量才能实现有效的肺部药物浓度，并有明显的不良胃肠道反应，吡非尼酮还会导致严重的光敏反应和皮疹，在临床使用时，病人用药依从性较差。除上述三种适应症，纤维化疾病还涉及其它重要器官如肝，肾，心和眼部等，纤维化疾病患者往往出现器官组织受累，在无有效延缓或阻断纤维化病变进程的药物时，最终治疗选项局限于供体困难且风险较高的器官移植，治疗昂贵，也带来极重的社会经济负担。而已有药物的临床治疗效果和安全性无法满足治疗需求，未来纤维化疾病确诊病例仍会增加，因此，亟需深入研究纤维化疾病发生机制，充分结合创新的医药发展趋势，开发新的能够有效阻断纤维化疾病且临床使用安全的治疗药物。纤维化是由反复损伤或较大损伤导致炎症而逐渐向纤维化发展的病理过程，发病机制可大致分为三个阶段：第一阶段是损伤期和止血期，由感染、毒素、药物、外伤等引起上皮或内皮细胞损伤，触发凝血反应，循环血液中的血小板接触损伤血管暴露的胶原纤维而被激活，释放血小板因子，形成纤维蛋白凝块确保快速止血；激活的血小板同时释放多种细胞因子，如血小板源生长因子（PDGF），趋化因子及转化生长因子β（TGF-β）。第二阶段为炎症和增殖期，即再生阶段，在趋化因子介导下炎性细胞向损伤部位趋化并聚集，骨髓干细胞活化为巨噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞，分泌多种细胞因子（如IL-13、IL-17、TGF-β等）促进免疫修复和炎症反应；上皮和先天免疫细胞来源的细胞因子能够激活特异性免疫反应，进一步促进炎症和免疫修复。炎症和免疫介质（细胞因子、趋化因子、自由基等）激活静止的成纤维细胞，刺激胞外基质的胶原合成，促进其分化为肌成纤维细胞。第三阶段为成熟期，即组织重构或纤维化，正常情况是最终血管生成，创口收缩，组织再生，但当有害刺激持续存在，炎症反应和慢性愈合反应加剧，反复进行组织损伤—修复—再生反应，肌成纤维细胞持续被激活，分泌更多胞外基质并发生沉积，最终导致组织增厚和重塑紊乱，形成纤维化。纤维化发生机制复杂，涉及炎症反应、氧化应激、免疫应答和纤维化发生相关的多种细胞因子及其介导的信号通路。发挥主要功能的细胞因子包括IL-1β，TNF-α，IL-13，PDGF和TGF-β等。其中，IL-1β能够通过与胞外基质结合激活TGF-β前体而间接促进或直接调控胞外胶原合成，促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，还可通过FAK/rac1/NOX/ROS信号通路调控成纤维细胞中胞外基质合成，与结缔组织生长因子CCN2结合促进纤维化发生。TNF-α和IL-1β都是促进炎症调控因子，能够加剧实质细胞损伤，通过TGF-β信号通路诱导上皮间质转化和肌成纤维细胞激活。TNF-α和IL-1β也能够促进成纤维细胞中的自分泌生长因子IL-6的活性。IL-13是2型辅助性T细胞（Th2细胞）分泌的细胞因子，能够通过整合素β1，IL-6和趋化因子MCP-1促进成纤维细胞增殖，表达IL-13的Th2细胞还会刺激巨噬细胞分泌TGF-β前体，IL-13再通过金属基质蛋白酶和组织蛋白酶等相关蛋白酶水解途径激活TGF-β。PDGF是成纤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.多肽，多肽片段及其衍生物，其特征在于：所述多肽的序列如序列表中SEQ ID NO：1。

【技术特征摘要】
1.多肽，多肽片段及其衍生物，其特征在于：所述多肽的序列如序列表中SEQIDNO：1。2.根据权利要求1所述的多肽片段，其特征在于：所述多肽片段是在SEQIDNO：1的序列中分别进行缺失、替换或添加一个或多个氨基酸。3.根据权利要求1所述的多肽片段，其特征在于：所述多肽片段是在SEQIDNO：1的序列中同时进行缺失、替换或添加一个或多个氨基酸。4.根据权利要求2或3中任一所述的缺失，其特征在于：所述缺失的氨基酸数目是1个，2个，3个，4个，5个，6个或7个。5.根据权利要求2或3中任一所述的替换，其特征在于：所述替换的氨基酸数目是1个，2个，3个，4个，5个，6个，7个，8个，9个，10个或11个。6.根据权利要求2或3中任一所述的增加，其特征在于：所述添加的氨基酸数目是1个，2个，3个，4个，5个，6个，7个或8个。7.根据权利要求1中所述的衍生物，其特征在于：所述的衍生物是对SEQIDNO：1的多肽序列进行化学修饰后产生的衍生物。8.根据权利要求1中所述的衍生物，其特征在于：所述衍生物是对权利要求2或3中所述的任一多肽片段的序列进行化学修饰后产生的衍生物。9.根据权利要求7或8中任一所述的修饰，其特征在于：所述修饰包括聚乙二醇修饰，脂肪酸修饰，糖基化修饰，乙酰化修饰，酰胺化修饰，磷酸化修饰及已知的其它多肽修饰。10.根据权利要求2或3中任一所述的多肽片段，其特征在于，所述多肽片段的序列是如序列表中SEQIDNO：2，SEQIDNO：3，SEQIDNO：4或SEQIDNO：5中任意一条所示的多肽。11.根据权利要求7或8中任一所述的多肽衍生物，其特征在于：所述多肽衍生物的序列是如序列表中SEQIDNO：6，SEQIDNO：7或SEQIDNO：8中任意一条所示的多肽。12.权利要求1所述的多肽，多肽片段及其衍生物在预防和治疗纤维化疾病中的应用。13.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：韦德，丁怡，李小梅，肖玲，陈晓红，俞雯，
申请(专利权)人：成都惠泰生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51