下述通式的吲哚满酮、其互变体，非对映体，对映体，混合物，及盐在制备用于预防或治疗选自下列的纤维化变性的药物中的用途：慢性阻塞性肺病中肺组织的纤维变性及重新塑造，慢性支气管炎中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺纤维变性及具有纤维化成分的肺疾病，哮喘中纤维变性及重新塑造，类风湿性关节炎中纤维变性，病毒引起的肝硬化，放射引起的纤维变性，血管成形术后再狭窄，慢性肾小球肾炎，接受环孢霉素的病人的肾纤维变性及由于高血压造成的肾纤维变性，具有纤维化成分的皮肤疾病，及过度瘢痕形成， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｘ为氧原子， Ｒ↑［１］为氢原子， Ｒ↑［２］为氟，氯，或溴原子，或氰基， Ｒ↑［３］为苯基或被氟、氯、溴或碘原子或被Ｃ↓［１－３］－烷氧基单取代的苯基，其中上述未被取代及被单取代的苯基可另在３－或４－位被下列的基团取代： 氟，氯，或溴原子， 氰基， Ｃ↓［１－３］－烷氧基，或Ｃ↓［１－２］－烷基－羰基－氨基， 氰基－Ｃ↓［１－３］－烷基，羧基－Ｃ↓［１－３］－烷基，羧基－Ｃ↓［１－４］－烷氧基，羧基－Ｃ↓［１－３］－烷基氨基，羧基－Ｃ↓［１－３］－烷基－Ｎ－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基，Ｃ↓［１－４］－烷氧基－羰基－Ｃ↓［１－３］－烷基，Ｃ↓［１－４］－烷氧基－羰基－Ｃ↓［１－３］－烷氧基，Ｃ↓［１－４］－烷氧基－羰基－Ｃ↓［１－３］－烷基氨基，Ｃ↓［１－４］－烷氧基－羰基－Ｃ↓［１－３］－烷基－Ｎ－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基，氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基，氨基羰基－Ｃ↓［１－３］－烷基，（Ｃ↓［１－２］－烷基－氨基）－羰基－Ｃ↓［１－３］－烷基，二－（Ｃ↓［１－２］－烷基）－氨基－羰基－Ｃ↓［１－３］－烷基，（Ｃ↓［１－２］－烷基－羰基）－氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基，（Ｃ↓［１－４］－烷氧基－羰基）－氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基，（Ｃ↓［３－６］－烷基－羰基）－氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基，（苯基－羰基）－氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基，（Ｃ↓［３－６］－环烷基－羰基）－氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基，（Ｃ↓［３－６］－环烷基－Ｃ↓［１－３］－烷基－羰基）－氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基，（噻吩－２－基－羰基）－氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基，（呋喃－２－基－羰基）－氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基，（苯基－Ｃ↓［１－３］－烷基－羰基）－氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基，（２－（Ｃ↓［１－４］－烷氧基）－苯甲酰基－羰基）－氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基，（吡啶－２－基－羰基）－氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基，（吡啶－３－基－羰基）－氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基－，（吡啶－４－基－羰基）－氨基－Ｃ↓［１－３］－烷基－，或Ｃ↓［１－３］－烷基－哌嗪－１－基－羰基－Ｃ↓［１－３］－烷基， 羧基－Ｃ↓［２－３］－烯基，氨基羰基－Ｃ↓［２－３］－烯基，（Ｃ↓［１－３］－烷基氨基）－羰基－Ｃ↓［２－３］－烯基，二－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基－羰基－Ｃ↓［２－３］－烯基，或Ｃ↓［１－４］－烷氧基－羰基－Ｃ↓［２－３］－烯基，其中取代基可相同或不同， Ｒ↑［４］为苯基或被下列基团单取代的苯基： Ｃ↓［１－３］－烷基，其在末端被氨基，胍基，单或二－（Ｃ↓［１－２］－烷基）－氨基，Ｎ－［ω－二－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基－Ｃ↓［２－３］－烷基］－Ｎ－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基，Ｎ－甲基－（Ｃ↓［３－４］－烷基）－氨基，Ｎ－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－Ｎ－苄基氨基，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］－烷氧基羰基）－氨基，Ｎ－（Ｃ↓［１－４］－烷氧基羰基）－Ｃ↓［１－４］－烷基氨基，４－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－哌嗪－１－基，咪唑－１－基，吡咯烷－１－基，氮杂环丁－１－基，吗啉－４－基，哌嗪－１－基，硫吗啉－４－基取代， 二－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－磺酰基，２－［二－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基］－乙氧基，４－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－哌嗪－１－基－羰基，｛ω－［二－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基］－（Ｃ↓［２－３］－烷基）｝－Ｎ－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基－羰基，１－（Ｃ↓［１－３］－烷基）咪唑－２－基，（Ｃ↓［１－３］－烷基）－磺酰基，或 下式的基团 ＊＊＊， 其中 Ｒ↑［７］为Ｃ↓［１－２］－烷基，Ｃ↓［１－２］－烷基－羰基，二－（Ｃ↓［１－２］－烷基）－氨基－羰基－Ｃ↓［１－３］－烷基，或Ｃ↓［１－３］－烷基磺酰基，及 Ｒ↑［８］为Ｃ↓［１－３］－烷基，ω－［二－（Ｃ↓［１－２］－烷基）－氨基］－Ｃ↓［２－３］－烷基，ω－［单（Ｃ↓［１－２］－烷基）－氨基］－Ｃ↓［２－３］－烷基，或 （Ｃ↓［１－３］－烷基）－羰基，（Ｃ↓［４－６］－烷基）－羰基，或羰基－（Ｃ↓［１－３］－烷基），其末端被二－（Ｃ↓［１－２］－烷基）－氨基，哌嗪－１－基，或４－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－哌嗪－１－基取代， 在Ｒ↑［４］基团中存在的所有二烷基氨基还可以季铵化形式，例如以Ｎ－甲基－（Ｎ，Ｎ－二烷基）－铵基存在，其中平衡离子优选选自碘离子，氯离子，溴离子，甲磺酸根，对－甲苯磺酸根，及三氟醋酸根， Ｒ↑［５］为氢原子，及 Ｒ↑［６］为氢原子， 其中上述烷基包括直链及支链的烷基，其中另有１至３个氢原子可以被氟原子替代， 其中存在的羧基，氨基，或亚胺基可另被在活体内可裂解的基团取代，或可以前药基团的形式存在，例如以可在活体内转化为羧基的基或可在活体内转化为亚胺基或氨基的基团的形式存在。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是涉及在6位被取代的如下通式的吲哚满酮(indolinone) 其互变体，非对映体，对映体，混合物，及盐，特别是其生理可接受盐的新颖用途。
技术介绍
上述通式I的化合物，其互变体，非对映体，对映体，混合物，及盐，特别是生理可接受盐，已述于WO 04/009547，具有有价值的药理学性质，特别是对于各种激酶，特别是受体酪氨酸激酶，如VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRα，PDGFRβ，FGFR1，FGFR3，EGFR，HER2，c-Kit，IGF1R及HGFR，Flt-3，以及对于培养的人类细胞，特别是内皮细胞的增殖，例如在血管形成中，而还对于其他细胞，特别是肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。然而，这些化合物用于治疗或预防本专利技术中所述纤维化疾病的用途并未述及。重新塑造为组织受伤及发炎的正常反应，可见于身体的许多组织。在发炎消除及组织伤害修复后，组织一般回复至其原来情况。过度不被控制的组织修复或不能停止不再需要的重新塑造导致称为纤维变性的症状。纤维变性的特征在于细胞外基质成分的过量沉积及成纤维细胞的过度生长。纤维变性可发生于所有组织，但是特别普遍于常暴露于化学及生物学危害的器官，包括肺、皮肤、消化道、肾、及肝(Eddy，1996，J Am Soc Nephrol，7(12)2495-503；Dacic等，2003，Am J Respir Cell Mol Biol，29SS5-9；Wynn，2004，Nat Rev Immunol，4(8)583-94)。纤维变性通常严重地损害器官的正常功能，许多纤维化疾病事实上威胁生命或严重地毁形，如特发性肺纤维化(IPF)，肝硬化，硬皮病，或肾纤维变性。这些疾病的治疗方式通常限于器官移植，为危险而昂贵的手术。许多文献指出血小板衍生生长因子(PDGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，表皮生长因子(EGF)，及转化生长因子β(TGFb)的生长因子族涉及纤维变性的诱发或持续(Levitzki，CytokineGrowth Factor Rev，2004，15(4)229-35；Strutz等，Kidney Intl，2000，571521-38；Strutz等，2003，Springer Semin Immunopathol，24459-76；Rice等，1999，Amer J Pathol，155(1)213-221；Broekelmann等，1991，Proc NatAcad Sci，886642-6；Wynn，2004，Nat Rev Immunol，4(8)583-94)。PDGF，EGF及FGF族成员为间充质细胞如平滑肌细胞，肌成纤维细胞，及成纤维细胞的有效力有丝分裂素(Benito等，1993，Growth Regul3(3)172-9；Simm等，1998，Basic Res Cardiol，93(S3)40-3；Klagsburn，ProgGrowth Factor Res，1989，1(4)207-35；Kirkland等，1998，J Am Soc Nephrol，9(8)1464-73)，这些细胞在纤维变性中取代正常组织，相信在组织重新塑造中发挥重要作用(Abboud，1995，Annu Rev Physiol.，57297-309；Jinnin等，2004，J Cell Physiol，online；Martinet等，1996，Arch Toxicol 18127-39；Desmouliere，Cell Biology International，1995，19471-6；Jelaska等，SpringerSemin Immunopathol，2000，21385-95)。在实验模型中PDGF的抑制减弱肝纤维变性及肺纤维变性，暗示不同器官的纤维变性可能有共同来源(Borkham-Kamphorst等，2004，BiochemBiophys Res Commun；Rice等，1999，Amer J Pathol，155(1)213-221)。EGF受体激酶抑制剂在此肺纤维变性模型中还有效。EGF族成员HB-EGF在鼠胰脏胰岛中三倍过度表达足以引起外分泌及内分泌室发生纤维变性(Means等，2003，Gastroenterology，124(4)1020-36)。相似地，缺乏FGF1/FGF2的小鼠在长期暴露于四氯化碳(CCl4)后显示肝纤维变性剧烈减少(Yu等，2003，Am J Pathol，163(4)1653-62)。在与间质瘢痕形成极有关的人类肾间质纤维变性中(Strutz等，2000，Kidney Intl，571521-38)，及在实验肺纤维变性模型中(Barrios等，1997，Am J Physiol，273(2Pt1)L451-8)，FGF的表达增加再次使人相信各组织中纤维变性有共同基础的概念。此外，VEGF的量增加已发现于哮喘者的数项研究中(Hoshino等，2001，J Allergy Clin Immunol 1071034-39；Hoshino等，2001，J Allergy Clin Immunol107295-301；Kanazawa等，2002，Thorax 57885-8；Asai等，J Allergy ClinImmunol 110571-5，2002；Kanazawa等，2004，Am J Respir Crit Care Med，1691125-30)。在转基因鼠模型中VEGF的诱发表达诱发似哮喘的表型，水肿，血管形成，及平滑肌过度增生(Lee等，2004，Nature Med 101095-1103)。最后，TGFb刺激细胞外基质蛋白质包括纤连蛋白(fibronectin)及胶原的产生，相信在许多组织的纤维变性中发挥重要作用(Leask等，2004，FASEB J18(7)816-27；Bartram等，2004，Chest 125(2)754-65；Strutz等，2003，SpringerSemin Immunopathol，24459-76；Wynn，2004，Nat Rev Immunol，4(8)583-94)。TGFb产生及信号途径的抑制剂在许多纤维变性动物模型中有效(Wang等，2002，Exp Lung Res，28405-17；Laping，2003，Curr Opin Pharmacol，3(2)204-8)。如上述，几种生长因子在纤维变性中上调，并且在纤维变性模型中单一因子的抑制似乎可减少纤维变性的严重性。
技术实现思路
令人惊奇地，我们发现上述通式I的化合物在治疗及预防特定纤维化疾病中有效。因此，本专利技术是涉及上述通式I化合物在制备用于治疗或预防特定纤维化疾病的药物的用途。本专利技术还涉及一种治疗或预防特定纤维化疾病的方法，由对于需要的病人施用包含上述通式I的化合物与医药适合的载剂一起的药物组合物。术语“病人”意为包含哺乳类动物，优选为人类。本专利技术另涉及用于治疗或预防特定纤维化疾病的药物组合物，其包含上述通式I的化合物单独或组合一或多种其他治疗剂。专利技术详述根据本专利技术，通式I的化合物为下列化合物 其中I.在上式I中X为氧原子，R1为氢原子，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下述通式的吲哚满酮、其互变体，非对映体，对映体，混合物，及盐在制备用于预防或治疗选自下列的纤维化变性的药物中的用途慢性阻塞性肺病中肺组织的纤维变性及重新塑造，慢性支气管炎中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺气肿中肺组织的纤维变性及重新塑造，肺纤维变性及具有纤维化成分的肺疾病，哮喘中纤维变性及重新塑造，类风湿性关节炎中纤维变性，病毒引起的肝硬化，放射引起的纤维变性，血管成形术后再狭窄，慢性肾小球肾炎，接受环孢霉素的病人的肾纤维变性及由于高血压造成的肾纤维变性，具有纤维化成分的皮肤疾病，及过度瘢痕形成， 其中X为氧原子，R1为氢原子，R2为氟，氯，或溴原子，或氰基，R3为苯基或被氟、氯、溴或碘原子或被C1-3-烷氧基单取代的苯基，其中上述未被取代及被单取代的苯基可另在3-或4-位被下列的基团取代氟，氯，或溴原子，氰基，C1-3-烷氧基，或C1-2-烷基-羰基-氨基，氰基-C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基，羧基-C1-4-烷氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，羧基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基氨基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基，氨基-C1-3-烷基，氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-氨基)-羰基-C1-3-烷基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-环烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-环烷基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(呋喃-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲酰基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-，(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-，或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3-烷基，羧基-C2-3-烯基，氨基羰基-C2-3-烯基，(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-烯基，二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-烯基，或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3-烯基，其中取代基可相同或不同，R4为苯基或被下列基团单取代的苯基C1-3-烷基，其在末端被氨基，胍基，单或二-(C1-2-烷基)-氨基，N-[ω-二-(C1-3-烷基)-氨基-C2-3-烷基]-N-(C1-3-烷基)-氨基，N-甲基-(C3-4-烷基)-氨基，N-(C1-3-烷基)-N-苄基氨基，N-(C1-4-烷氧基羰基)-氨基，N-(C1-4-烷氧基羰基)-C1-4-烷基氨基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基，咪唑-1-基，吡咯烷-1-基，氮杂环丁-1-基，吗啉-4-基，哌嗪-1-基，硫吗啉-4-基取代，二-(C1-3-烷基)-氨基-(C1-3-烷基)-磺酰基，2-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-乙氧基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基-羰基，{ω-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-(C2-3-烷基)}-N-(C1-3-烷基)-氨基-羰基，1-(C1-3-烷基)咪唑-2-基，(C1-3-烷基)-磺酰基，或下式的基团 其中R7为C1-2-烷基，C1-2-烷基-羰基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基，或C1-3-烷基磺酰基，及R8为C1-3-烷基，ω-[二-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，ω-[单(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，或(C1-3-烷基)-羰基，(C4-6-烷基)-羰基，或羰基-(C1-3-烷基)，其末端被二-(C1-2-烷基)-氨基，哌嗪-1-基，或4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基取代，在R4基团中存在的所有二烷基氨基还可以季铵化形式，例如以N-甲基-(N，N-二烷基)-铵基存在，其中平衡离子优选选自碘离子，氯离子，溴离子，甲磺酸根，对-甲苯磺酸根，及三氟醋酸根，R5为氢原子，及R6为氢原子，其中上述烷基包括直链及支链的烷基，其中另有1至3个氢原子可以被氟原子替代，其中存在的羧基，氨基，或亚胺基可另被在活体内可裂解的基团取代，或可以前药基团的形式存在，例如以可在活体内转化为羧基的基或可在活体内转化为亚胺基或氨基的基团的形式存在。2.如权利要求1所述的用途，其中被取代的通式I的吲哚满酮选自(a)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亚甲基]-6-氯-2-吲哚满酮(b)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·E·帕克，维德·乔达里，杰拉尔德·J·罗思，阿明·赫克尔，索斯藤·莱曼林茨，乔尔格·克利，
申请(专利权)人：贝林格尔·英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：
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