一种PI3Kδ抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新型的PI3Kδ抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、酸、异构体、代谢物或前药。本发明专利技术还提供PI3Kδ抑制剂在制备用于抑制PI3Kδ激酶活性或5治疗与PI3Kδ激酶活性相关的疾病或病症的药物中的用途。病症的药物中的用途。病症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一种PI3K
δ
抑制剂及其用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及作为选择性PI3Kδ抑制剂的化合物、以及使用这样的化合物抑制PI3Kδ激酶活性及治疗与抑制PI3Kδ激酶活性相关的疾病或病症的方法和用途。

技术介绍

[0002]PI3K称为磷脂酰肌醇
‑3‑
激酶，按照结构和底物差异可以分为三类：I类、II类和III类。I类PI3K利用磷酸肌醇4,5
‑
二磷酸生成磷酸肌醇3,4,5
‑
三磷酸(PIP3)，它由一个催化亚基和一个调节亚基构成，具体又可以分为IA和IB两个家族。其中IB PI3K由催化亚基P110γ与p101或p84调节亚基偶联而成。IA PI3K又可分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ三种亚型，其催化亚基分别是p110α、p110β和p110δ，它们与p85α、p55α、p50α、p85β、p55γ五个调节亚基之一偶联成IA PI3K。PI3Kα和PI3Kβ广泛表达于多种细胞，PI3Kδ则主要表达于造血细胞和免疫细胞中，是关键的B细胞受体信号中介，与B细胞的存活、迁移、激活密切相关，在B细胞相关的自身免疫疾病和恶性血液肿瘤的发生发展中作为关键的信号分子，因而成为治疗这些疾病潜在有效的靶点。
[0003]Idelalisib、Copanlisib和Duvelisib是三款获批的PI3Kδ抑制剂。其中，吉利德研发的PI3Kδ抑制剂Idelalisib耐受性极差，有4项黑框警告，副作用几乎遍布全身，如肝脏(转氨酶升高)、消化道(腹泻、结肠炎、肠穿孔)、免疫系统(肺炎、感染)、皮肤(皮疹)以及血液(中性粒细胞减少)，在临床中更是有超过50％的治疗中止率，最终退出市场。Duvelisib则有1项黑框警告。
[0004]PI3Kδ抑制剂的出现虽然开辟了恶性血液肿瘤治疗的新局面，但由于现有的PI3Kδ抑制剂均存在较为严重的副作用，因此迫切需要开发具有高效力、高选择性、低毒性的新型PI3Kδ抑制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个目的在于提供一类PI3Kδ抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、酸、异构体、代谢物或前药：
[0006][0007]其中，
[0008]R1各自独立地选自卤素和C1
‑
C4烷基；m为1或2；
[0009]R2选自C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6环烷基C1
‑
C4烷基、和任选地被卤素或甲基取代的苯基或吡唑基；
[0010]R3、R4各自独立地选自H和C1
‑
C4烷基；
[0011]R5选自C3
‑
C8支链烷基、C1
‑
C8卤代烷基、C1
‑
C4烷氧基C1
‑
C4烷基、C2
‑
C6羟基烷基、C3
‑
C6环烷基C1
‑
C4烷基、4
‑
6元杂环烷基、和4
‑
6元杂环烷基C1
‑
C4烷基。
[0012]在优选的实施方式中，R5选自异丙基、异丁基、戊
‑3‑
基、一卤代烷基(优选卤代乙基)、二卤代烷基(优选二卤代甲基)、1
‑
乙氧基
‑
乙基、羟乙基、环丙基甲基、氧杂环丁基、四氢吡喃基和吗啉基乙基。特别优选地，R5为二氟甲基。
[0013]在另外优选的实施方式中，R1选自氟和甲基。
[0014]在又一优选的实施方式中，R2选自环丙基、环丙基甲基、氟代苯基、和N
‑
甲基
‑
吡唑基。
[0015]在其他优选的实施方式中，R3和R4中一个为H，另一个为甲基或乙基。
[0016]另一方面，本申请还提供一种药物组合物，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、酸、异构体、代谢物或前药、和药学上可接受的稀释剂或载体、以及任选的其他活性成分。
[0017]在其他方面，本申请还涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、酸、异构体、代谢物或前药在制备用于抑制PI3Kδ激酶活性或治疗与PI3Kδ激酶活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
[0018]所述疾病或病症选自慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和哮喘。
[0019]本专利技术还涉及抑制PI3Kδ激酶活性、或治疗与PI3Kδ激酶活性相关的疾病或病症的方法，包括对患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、酸、异构体、代谢物或前药、或包括其的药物组合物。
附图说明
[0020]图1示出本专利技术的化合物12、化合物24、Linperlisib及溶媒给药后对DOHH2小鼠移植瘤模型中小鼠体重的影响。
[0021]图2示出本专利技术的化合物12、化合物24、Linperlisib及溶媒给药后对DOHH2小鼠移植瘤模型肿瘤大小的影响。
[0022]图3示出本专利技术的化合物24、比较例化合物1及溶媒给药后对MC38小鼠移植瘤模型中小鼠体重的影响。
[0023]图4示出本专利技术的化合物24、比较例化合物1及溶媒给药后对MC38小鼠移植瘤模型肿瘤大小的影响。
[0024]图5示出本专利技术的化合物24、比较例化合物1及溶媒给药后对MC38小鼠移植瘤模型肿瘤重量的影响。
具体实施方式
[0025]术语
[0026]除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
[0027]除非另有说明，本专利技术采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
[0028]术语“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链的烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本专利技术中，烷基优选是具有1
‑
8个碳原子的烷基，更优选具有1
‑
6个碳原子的“低级烷基”，甚至更优选具有1
‑
4个碳原子的烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。应理解，本文提到的“烷基”包括可能存在的所有构型和构象的该烷基，例如本文提到的“丙基”包括正丙基和异丙基，“丁基”包括正丁基、异丁基和叔丁基，“戊基”包括正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、和戊
‑3‑
基等。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PI3Kδ抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、酸、异构体、代谢物或前药：其中，R1各自独立地选自卤素和C1
‑
C4烷基，m为1或2；R2选自C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6环烷基C1
‑
C4烷基、和任选地被卤素或甲基取代的苯基或吡唑基；R3、R4各自独立地选自H和C1
‑
C4烷基；R5选自C3
‑
C8支链烷基、C1
‑
C8卤代烷基、C1
‑
C4烷氧基C1
‑
C4烷基、C2
‑
C6羟基烷基、C3
‑
C6环烷基C1
‑
C4烷基、4
‑
6元杂环烷基、和4
‑
6元杂环烷基C1
‑
C4烷基。2.根据权利要求1所述的PI3Kδ抑制剂，其中，R5选自异丙基、异丁基、戊
‑3‑
基、一卤代烷基、二卤代烷基、1
‑
乙氧基
‑
乙基、羟乙基、环丙基甲基、氧杂环丁基、四氢吡喃基或吗啉基乙基。3.根据权利要求1所述的PI3Kδ抑制剂，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明清，刘相军，李志文，蒋运运，
申请(专利权)人：安徽中科拓苒药物科学研究有限公司，
类型：发明
国别省市：