作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物制造技术

根据式I的化合物可用作Toll样受体7(TLR7)的激动剂。此类化合物能够用于癌症治疗，尤其是与抗癌免疫治疗剂组合，或者用作疫苗佐剂。苗佐剂。苗佐剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H
‑
吡唑并[4,3
‑
d]嘧啶化合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求2020年7月28日提交的美国临时申请序列号63/057,675和2020年1月27日提交的美国临时申请序列号62/966,098的权益；将其公开内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]本公开文本涉及Toll样受体7(“TLR7”)激动剂及其缀合物以及此类激动剂及其缀合物的制备和使用方法。
[0003]Toll样受体(“TLR”)是识别病原体相关分子模式(“PAMP”)的受体，所述病原体相关分子模式是在某些种类的病原体中保守的小分子基序。TLR可以位于细胞表面或细胞内。通过结合其同源PAMP而激活TLR传递了宿主内存在相关病原体(即，感染)的信号并且刺激宿主的免疫系统以抵抗感染。人具有10种TLR，称为TLR1、TLR2、TLR3等。
[0004]通过激动剂激活TLR(其中TLR7是研究最多的)可以对疫苗和免疫治疗剂通过刺激总体免疫应答而在治疗除实际病原体感染以外的多种病症中的作用产生积极效果。因此，对TLR7激动剂在癌症免疫疗法中作为疫苗佐剂或作为增强剂的用途存在很大兴趣。参见例如，Vasilakos和Tomai 2013，Sato
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Kaneko等人2017，Smits等人2008以及Ota等人2019。
[0005]TLR7(位于内体膜上的细胞内受体)识别与单链RNA病毒相关的PAMP。它的激活诱导I型干扰素(诸如IFNα和IFNβ)的分泌(Lund等人2004)。TLR7具有两个结合位点，一个用于单链RNA配体(等人2007)，并且一个用于小分子诸如鸟苷(Zhang等人2016)。
[0006]TLR7可以与基于1H
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咪唑并[4,5
‑
c]喹啉骨架的鸟苷样合成激动剂(诸如咪喹莫特、瑞喹莫德和伽喹莫德(gardiquimod))结合并且被其激活。关于小分子TLR7激动剂的综述，参见Cortez和Va 2018。
[0007]基于喋啶酮分子骨架的合成TLR7激动剂也是已知的，如由维沙莫德(vesatolimod)所例示的(Desai等人2015)。
[0008]已经公开了经常根据通式(A)的基于嘌呤样骨架的其他合成TLR7激动剂：其中R、R
’
和R”是结构变量，其中R”通常含有未经取代的或经取代的芳族或杂芳族环。
[0009]具有嘌呤样骨架的生物活性分子及其在治疗诸如纤维化、炎症性障碍、癌症或病原性感染的病症中的用途的公开文本包括：Akinbobuyi等人2015和2016；Barberis等人2012；Carson等人2014；Ding等人2016,2017a和2017b；Graupe等人2015；Hashimoto等人2009；He等人2019a和2019b；Holldack等人2012；Isobe等人2009a和2012；Poudel等人2019a和2019b；Pryde 2010；以及Young等人2019。
[0010]基团R”可以是吡啶基：Bonfanti等人2015a和2015b；Halcomb等人2015；Hirota等人2000；Isobe等人2002,2004,2006,2009a,2009b,2011和2012；Kasibhatla等人2007；Koga
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Yamakawa等人2013；Musmuca等人2009；Nakamura 2012；Ogita等人2007；以及Yu等人2013。
[0011]存在式(A)的6,5
‑
稠合环系统(即与咪唑五元环稠合的嘧啶六元环)被修饰的相关分子的公开文本。(a)Dellaria等人2007，Jones等人2010和2012，以及Pilatte等人2017披露了嘧啶环被吡啶环替代的化合物。(b)Chen等人2011，Coe等人2017，Poudel等人2020a和2020b，以及Zhang等人2018披露了咪唑环被吡唑环替代的化合物。(c)Cortez等人2017和2018；Li等人2018；以及McGowan等人2016a,2016b和2017披露了咪唑环被吡咯环替代的化合物。
[0012]Bonfanti等人2015b和2016以及Purandare等人2019披露了大环跨越嘌呤部分的两个环的TLR7调节剂：
[0013]TLR7激动剂可以与配偶体分子缀合，所述配偶体分子可以是例如磷脂、聚(乙二醇)(“PEG”)、抗体或另一种TLR(通常是TLR2)。示例性公开文本包括：Carson等人2013,2015和2016，Chan等人2009和2011，Cortez等人2017，Gadd等人2015，Lioux等人2016，Maj等人2015，Vernejoul等人2014，以及Zurawski等人2012。频繁的缀合位点是在式(A)的R”基团处。
[0014]Jensen等人2015披露了阳离子脂质媒介物用于递送TLR7激动剂的用途。
[0015]一些TLR7激动剂(包括瑞喹莫德)是双重TLR7/TLR8激动剂。参见例如，Beesu等人2017，Embrechts等人2018，Lioux等人2016，以及Vernejoul等人2014。
[0016]本说明书的结尾处列出了通过第一作者或专利技术人和年份对本文中引用的文献的完全引用。

技术实现思路

[0017]本说明书涉及具有1H
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吡唑并[4,3d]嘧啶芳族系统的化合物，其具有作为TLR7激动剂的活性。
1H
‑
吡唑并[4，3
‑
d]嘧啶
[0018]在一个方面，提供了一种具有根据式I的结构的化合物其中每个X1独立地是N或CR2；X2是O、CH2、NH、S或N(C1‑
C3烷基)；R1是(C1‑
C5烷基)、(C2‑
C5烯基)、(C1‑
C8烷二基)0‑1(C3‑
C6环烷基)、(C2‑
C8烷二基)OH、(C2‑
C8烷二基)O(C1‑
C3烷基)、(C1‑
C4烷二基)0‑1(5
‑
6元杂芳基)、(C1‑
C4烷二基)0‑1苯基、(C1‑
C4烷二基)CF3、(C2‑
C8烷二基)N[C(＝O)](C1‑
C3烷基)、或(C2‑
C8烷二基)NR
x
R
y
；每个R2独立地是H、O(C1‑
C3烷基)、S(C1‑
C3烷基)、SO2(C1‑
C3烷基)、C1‑
C3烷基、O(C3‑
C4环烷基)、S(C3‑
C4环烷基)、SO2(C3‑
C4环烷基)、C3‑
C4环烷基、Cl、F、CN或[C(＝O)]0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，所述化合物具有根据式I的结构其中每个X1独立地是N或CR2；X2是O、CH2、NH、S或N(C1‑
C3烷基)；R1是(C1‑
C5烷基)、(C2‑
C5烯基)、(C1‑
C8烷二基)0‑1(C3‑
C6环烷基)、(C2‑
C8烷二基)OH、(C2‑
C8烷二基)O(C1‑
C3烷基)、(C1‑
C4烷二基)0‑1(5
‑
6元杂芳基)、(C1‑
C4烷二基)0‑1苯基、(C1‑
C4烷二基)CF3、(C2‑
C8烷二基)N[C(＝O)](C1‑
C3烷基)、或(C2‑
C8烷二基)NR
x
R
y
；每个R2独立地是H、O(C1‑
C3烷基)、S(C1‑
C3烷基)、SO2(C1‑
C3烷基)、C1‑
C3烷基、O(C3‑
C4环烷基)、S(C3‑
C4环烷基)、SO2(C3‑
C4环烷基)、C3‑
C4环烷基、Cl、F、CN或[C(＝O)]0‑1NR
x
R
y
；R4是NH2、NH(C1‑
C5烷基)、N(C1‑
C5烷基)2、NH(C1‑
C4烷二基)0‑1(C3‑
C8环烷基)、N(C3‑
C6环烷基)2、或具有以下结构的部分：R5是H、C1‑
C5烷基、C2‑
C5烯基、C3‑
C6环烷基、卤代、O(C1‑
C5烷基)、(C1‑
C4烷二基)OH、(C1‑
C4烷二基)O(C1‑
C3烷基)、苯基、NH(C1‑
C5烷基)、5或6元杂芳基、R
x
和R
y
独立地是H或C1‑
C3烷基或者R
x
和R
y
与它们所键合的氮组合以形成3至7元杂环；
并且m是0或1；其中在R1、R2、R4和R5中烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：