吡咯并[2,3-D]嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术描述吡咯并{2,3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并[2,3
‑
D]嘧啶衍生物


[0001]本专利技术涉及吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶化合物及这些化合物的分离形式。本专利技术还涉及所述化合物的制备及所述制备中所使用的中间物、含有所述化合物的组合物及所述化合物用于抑制詹纳斯激酶(Janus Kinase；JAK)的用途，以及治疗且预防由JAK1介导的病状的方法。

技术介绍

[0002]蛋白激酶为催化蛋白质中的特定残基的磷酸化的酶家族，广泛归类为酪氨酸及丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过度表达或不当调节、异常调节或失调引起的不当激酶活性以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足已涉及许多疾病，包含(但不限于)癌症、心血管病、过敏、哮喘及其它呼吸疾病、自体免疫疾病、发炎性疾病、骨疾病、代谢障碍，以及神经及神经退化性病症，例如阿尔茨海默氏症(Alzheimer's disease)。不当激酶活性触发多种生物细胞反应，所述细胞反应与涉及前述疾病及相关疾病的细胞生长、细胞分化、存活、细胞凋亡、有丝分裂、细胞周期控制及细胞迁移性相关。
[0003]因此，蛋白激酶已成为一种作为治疗性干预的标靶的重要类别的酶。具体地说，细胞蛋白酪氨酸激酶的JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2)在细胞介素信号传导中起主要作用(奇塞列娃(Kisseleva)等人,《基因(Gene)》,2002,285,1；山岗(Yamaoka)等人,《基因组生物学(Genome Biology)》,2004,5,253)。细胞因子在结合至其受体后活化JAK，接着使细胞因子受体磷酸化，借此为信号传导分子(尤其是最终引起基因表达的信号转导子及转录活化子(STAT)家族成员)产生对接位点。已知大量细胞因子可活化JAK家族。这些细胞因子包含IFN家族(IFN
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α、IFN
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β、IFN
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Ω、限制素(Limitin)、IFN
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γ、IL
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10、IL
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19、IL
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20、IL
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22)、gp130家族(IL
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6、IL
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11、OSM、LIF、CNTF、NNT
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1/BSF
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3、G
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CSF、CT
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1、瘦素(Leptin)、IL
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12、IL
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23)、γC家族(IL
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2、IL
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7、TSLP、IL
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9、IL
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15、IL
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21、IL
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4、IL
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13)、IL
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3家族(IL
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3、IL
‑
5、GM
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CSF)、单链家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受体酪氨酸激酶(EGF、PDGF、CSF
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1、HGF)及G蛋白偶合受体(AT1)。
[0004]仍需要有效地且选择性地抑制特定JAK酶(且具体地说，JAK1与JAK2)的新颖化合物。JAK1为由JAK1、JAK2、JAK3及TYK2构成的蛋白激酶的詹纳斯家族成员。JAK1在所有组织中表达出各种水平。许多细胞因子受体经由以下组合的JAK激酶对进行信号传导：JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/TYK2或JAK2/JAK2。JAK1在此上下文中为最广泛成对的JAK激酶，且为通过γ
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共享(IL
‑
2Rγ)细胞因子受体、IL
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6受体家族、I型、II型及III型受体家族及IL
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10受体家族进行信号传导所需的。动物研究已显示JAK1为免疫系统的发展、功能及稳态所需的。经由抑制JAK1激酶活性来调节免疫活性可证明适用于在避免JAK2依赖性红血球生成素(EPO)及血小板生成素(TPO)信号传导(纽鲍尔(Neubauer)H.等人,《细胞(Cell)》,93(3),397
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409(1998)；帕尔加纳(Parganas)E.等人,《细胞》,93(3),385
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95(1998))的同时治疗各种免疫病症(默里(Murray),P.J.《免疫学杂志(J.Immunol.)》,178,2623
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2629(2007)；奇塞列娃(Kisseleva),T.等人,《基因(Gene)》,285,1
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24(2002)；奥谢
(O'Shea),J.J.等人,《细胞》,109,(增刊)S121
‑
S131(2002))。
[0005]在人类及动物两者中，大量需要控制与JAK相关的病症(例如异位性皮肤炎)的安全及有效药剂。治疗异位性皮肤炎的市场目前由皮质类固醇主导，所述皮质类固醇会引起令人苦恼且非所需的副作用。另外使用抗组织胺，但有效性较差。需要作为对JAK1具有选择性功效的JAK抑制剂的新颖化合物，其提供类固醇使用的替代方案且促进慢性搔痒病及发炎的消退，所述慢性搔痒病及发炎将在异位性皮肤炎中持续存在或在去除过敏原或病原体之后缓慢消退。
[0006]最近鉴别出的N
‑
((1S,3S)
‑3‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)环丁基)丙烷
‑1‑
磺酰胺(通常称为阿布罗替尼(abrocitinib))描述于通常指定的US9,035,074中，其内容以全文引用的方式并入本文中且具有化学式C
14
H
21
N5O2S及以下结构式：
[0007][0008]已知阿布罗替尼为极具前景的JAK抑制剂，且在治疗学上适用于治疗各种疾病，包含异位性皮肤炎。本专利技术人现已发现阿布罗替尼的新颖代谢物作为JAK的抑制剂具有高活性且出人意料地能够具有更大治疗指数，且因此，具有作为用于治疗由JAK介导的病症的优良药剂的潜力。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及吡咯并[2,3
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d]嘧啶化合物及这些化合物的分离形式。已发现本专利技术的经分离化合物具有出乎意料的有利活性，包含较高功效及降低的副作用发生率。经分离的化合物可用于药物组合物与药学上可接受的赋形剂的组合及治疗由JAK1介导的病状的方法中。
[0010]本专利技术提供具有以下结构的式I化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中R1及R2独立地为氢或羟基；其中如果R1为氢，那么R2为羟基；且其中如果R2为氢，那么R1为羟基。
[0013]在其它方面，本专利技术还提供呈分离形式的式I化合物或药学上可接受的盐。
[0014]在其它方面，本专利技术还提供药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂及式I化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐，其中R1及R2各自独立地为氢或羟基；其中如果R1为氢，那么R2为羟基；且其中如果R2为氢，那么R1为羟基。2.一种式IA化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐。3.一种式IB化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐。4.一种(S)
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羟基
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N
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(3
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(甲基(7H
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)环丁基)丙烷
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磺酰胺或其药学上可接受的盐。5.一种3
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羟基
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N
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(3
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(甲基(7H
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)环丁基)丙烷
‑1‑
磺酰胺或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其呈分离形式。7.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至6所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。8.一种治疗或预防选自以下的疾病或病状的方法：发炎、自体免疫疾病、神经发炎、关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、骨关节炎、痛风性关节炎、疼痛、发热、肺部肉瘤病、硅肺病、心血管疾病、动脉粥样硬化症、心肌梗塞、血栓、充血性
心脏衰竭及心脏再灌注损伤、心肌病、中风、局部缺血、再灌注损伤、脑水肿、脑损伤、神经退化、肝病、发炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、视网膜炎、视网膜病变、黄斑变性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病神经病变、病毒及细菌感染、肌痛、内毒素休克、毒性休克综合症、骨质疏松症、多发性硬化症、子宫内膜异位症、经期痉挛、阴道炎、念珠菌病、癌症、纤维化、肥胖症、肌肉萎缩症、多发性肌炎、皮肌炎、自体免疫肝炎、原发性胆汁性肝硬化症、原发性硬化性胆管炎、白斑病、阿尔茨海默氏症、皮肤潮红、湿疹、牛皮癣、异位性皮肤炎、晒伤、瘢痕瘤、肥厚性疤痕、风湿性疾病、荨麻疹、盘状狼疮、皮肤狼疮、中枢神经系统狼疮、牛皮癣性关节炎、哮喘、过敏性哮喘、包含艾卡迪
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戈缇耶斯综合症及过度表达I型干扰素的其它孟德尔氏病的I型干扰素病变、原发性进行性多发性硬化症、复发缓解型多发性硬化症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝炎、硬皮病、斑秃、疤痕性秃发、痒疹、结节性痒疹、CPUO、苔癣疾病、扁平苔癣、史蒂文约翰逊综合症、脊椎病、肌炎、脉管炎、天疱疮、狼疮、重度忧郁症、过敏...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：