含噻唑烷酮的三并环类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及含噻唑烷酮的三并环类化合物的制备方法。本申请公开了(S)

【技术实现步骤摘要】
含噻唑烷酮的三并环类化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种新型口服PI3Kα抑制剂(S)
‑2‑
((2
‑
((R)
‑4‑
(二氟甲基)
‑2‑
羰基噻唑烷
‑3‑
基)
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]噁吖庚英
‑9‑
基)氨基)丙酰胺乙磺酸盐的化学合成方法。

技术介绍

[0002]乳腺癌作为威胁女性健康的元凶，近年来发病率逐年上升，全球拥有近四百亿美元的市场规模，是各大跨国制药企业和研究机构的研究热点。目前治疗乳腺癌的药物主要包括CDK4/6抑制剂、HER2抑制剂、PARP抑制剂和PI3K抑制剂等。其中，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)蛋白家族又被分为I、II、III和IV四大类。PI3Kα作为PI3K中最易发生突变的亚型，在乳腺癌、胃癌、头颈癌、肠癌、子宫内膜癌等实体肿瘤中基因扩增或激活性突变，与肿瘤发生发展以及耐药密切相关，是国际上抗肿瘤药物研究的热点和重点领域。目前全球范围内已有，诺华alpelisib和拜耳copanlisib两款PI3Kα抑制剂获批。国内在该靶点方面有海和生物/上海药物所的CYH33，润佳医药/君实生物的JS105和上海药物研究所的DW09849。
[0003]专利WO2019228341A公开了化合物(S)
‑2‑
((2
‑
((R)/>‑4‑
(二氟甲基)
‑2‑
羰基噻唑烷
‑3‑
基)
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]噁吖庚英
‑9‑
基)氨基)丙酰胺，并公开了其制备方法，涉及硫代、重排等反应，工艺繁琐，杂质较多，因此，临床急需开发PI3Kα选择性抑制剂及其制备方法。

技术实现思路

[0004]本专利技术旨在提供一种PI3Kα抑制剂(S)
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((2
‑
((R)
‑4‑
(二氟甲基)
‑2‑
羰基噻唑烷
‑3‑
基)
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]噁吖庚英
‑9‑
基)氨基)丙酰胺乙磺酸盐的合成方法，其工艺路线如下：
[0005][0006]本专利技术所述方法包括以下步骤：
[0007]步骤(1)偶联：9
‑
卤代
‑2‑
卤代
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]氧氮呯(式I)与(R)
‑3‑
苄基
‑4‑
(二氟甲基)噻唑啶
‑2‑
酮(式II)偶联得到中间体
①
(式III)，其结构为：
[0008][0009]步骤(2)偶联：步骤1所得中间体
①
与L
‑
丙氨酸在催化剂作用下发生偶联反应得到得到中间体
②
(式IV)，其结构为：
[0010][0011]步骤(3)缩合：步骤2所得中间体
②
缩合得到中间体
③
(式V)，其结构为：
[0012][0013]步骤(4)成盐：中间体
③
与乙烷磺酸成盐得到(S)
‑2‑
((2
‑
((R)
‑4‑
(二氟甲基)
‑2‑
羰基噻唑烷
‑3‑
基)
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]噁吖庚英
‑9‑
基)氨基)丙酰胺乙磺酸盐，其结构为：
[0014][0015]作为优选，所述步骤(1)偶联反应所用金属催化剂选自铜粉、醋酸铜、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜以及一种或者多种上述金属催化剂任意比例的混合物；不加配体或者配体可以选自1,10
‑
菲罗啉、N,N
‑
二甲基
‑
1,2
‑
环己二胺、8
‑
羟基喹啉、1,1'
‑
联二萘酚等；碱可以选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾等。
[0016]更优选地，式I化合物与金属催化剂的重量比为1～20：1，优选5～15：1，更优选10：1。
[0017]更优选地，式I化合物与配体的重量比为1～10：1，优选3～8：1，更优选7～8：1或3～5：1。
[0018]更优选地，式I化合物与碱试剂的重量比为1：0.5～5，优选1：1～2，更优选1：1～1.5。
[0019]优选地，所述步骤(1)所用溶剂为四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈，以及一种或者多种上述有机溶剂任意比例的混合物。
[0020]优选地，反应温度为0℃至溶剂回流温度。
[0021]优选地，所述步骤(1)9
‑
卤代
‑2‑
卤代
‑
5,6
‑
二氢苯并[f]咪唑并[1,2
‑
d][1,4]氧氮呯(式I)与(R)
‑3‑
苄基
‑4‑
(二氟甲基)噻唑啶
‑2‑
酮的摩尔比为1:1～2。
[0022]作为优选，所述步骤(2)偶联反应所用金属催化剂可以选自碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜等；不加配体或者配体可以选自1,10
‑
菲罗啉、L
‑
脯氨酸、N,N
‑
二甲基
‑
1,2
‑
环己二胺、8
‑
羟基喹啉等；碱可以选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾等。
[0023]所用溶剂为1,4
‑
二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲亚砜，以及一种或者多种上述有机溶剂任意比例的混合物。
[0024]反应温度为0℃至溶剂回流温度。
[0025]作为优选，所述步骤(3)使用缩合剂可以选自二环己基碳二亚胺、N,N
‑
二异丙基碳二亚胺、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐等；缩合活化剂可以选自N
‑
羟基丁二酰亚胺、4
‑
二甲氨基吡啶、1...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式III化合物的制备方法，式I化合物与式II化合物在金属催化剂作用下通过偶联反应制备得到III化合物，其中，X选自氟、氯、溴或碘。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，金属催化剂选自铜粉、醋酸铜、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜以及一种或者多种上述金属催化剂任意比例的混合物。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括配体，选自1,10
‑
菲罗啉、8
‑
羟基喹啉和1,1'
‑
联二萘酚。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式I化合物与配体的重量比为1～10：1，优选3～8：1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括碱试剂，优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:1～2。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式III化合物与L
‑
丙氨酸在催化剂作用下发生偶联反应得到式IV化合物，催化剂选自氧化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜；任选还可...

【专利技术属性】
技术研发人员：张金龙，张丰盈，何劼，王霄，周荣奇，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：