突变体IDH1和IDH2抑制剂制造技术

本申请涉及作为突变体IDH1和IDH2抑制剂的7

【技术实现步骤摘要】
突变体IDH1和IDH2抑制剂
[0001]本申请为一项专利技术专利申请的分案申请，其母案的申请日为2017年12月8日、申请号为201780078017.0 (PCT/US2017/065246)、专利技术名称为“作为突变体IDH1和IDH2抑制剂的7
‑
苯基乙基氨基
‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
D][1,3]噁嗪
‑2‑
酮化合物”。
[0002]在柠檬酸(三羧酸或Krebs)循环中，异柠檬酸脱氢酶(IDH)蛋白是重要的酶。柠檬酸循环对于许多生化途径来说是非常重要的，并且是最早确定的细胞代谢的组成部分之一。
[0003]异柠檬酸脱氢酶催化异柠檬酸氧化脱羧成为α
‑
酮戊二酸(即，2
‑
氧代戊二酸)。这些酶属于两个不同的亚类，其中一类使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD(+))作为电子受体，另一类使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP(+))。已经报道了三种哺乳动物异柠檬酸脱氢酶：一种NAD(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，即一种定位于线粒体基质的多亚基酶，和两种NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种是线粒体型的，另一种主要是细胞溶质型的。每种NADP(+)依赖型同功酶都是二聚体。IDH1基因编码的蛋白是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶。所述细胞质酶在细胞质NADPH产生的过程中具有显著作用。IDH1在许多物种和缺乏完整柠檬酸循环的有机体中表达。
[0004]最近，已经在几种类型的癌症中发现IDH1中的突变，以及相关的同工型IDH2。突变被发现出现于沿着蛋白序列的特定氨基酸上，并且被杂合表达，与功能的获得一致。这些突变出现在功能保留的残基上，并且IDH1和IDH2的突变形式的生化研究表明正常功能的丧失，异柠檬酸向α
‑
酮戊二酸的可逆转化。这些突变的结果是允许α
‑
酮戊二酸(αKG)向2
‑
羟基戊二酸(2HG)的新(或新生形)转化。结果，隐藏IDH1或IDH2的突变形式的癌细胞，形成基本上更高浓度的2HG。高水平的2HG导致阻碍细胞分化，这可以通过突变体IDH1或IDH2抑制来逆转。
[0005]申请PCT/US2016/043264公开了突变体IDH1的共价抑制剂。进一步需要选择性抑制突变体IDH1和IDH2酶的化合物来治疗各种癌症。进一步需要选择性抑制相对于野生型IDH1和IDH2显示新生活性的突变体IDH1和IDH2酶的化合物来治疗各种癌症。本专利技术提供式I或Ia的化合物，其是突变体IDH1和IDH2的抑制剂。式I或Ia化合物是选择性抑制突变体IDH1和IDH2的共价抑制剂。
[0006]本专利技术的一个方面提供了下式的突变体IDH1和IDH2酶抑制剂化合物：其中:R1是
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2OCH3或
–
CH2‑
环丙基；R2是
‑
CH3或
‑
CH2CH3；X是N或CH；或
其可药用盐。
[0007]本专利技术的另一个方面提供了下式的突变体IDH1和IDH2酶抑制剂化合物：其中R1是
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2OCH3或
–
CH2‑
环丙基；R2是
‑
CH3或
‑
CH2CH3；或其可药用盐。
[0008]本专利技术的另一个方面提供式I或Ia的化合物，其是：7
‑
[[(1S)
‑1‑
[4
‑
[(1R)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(4
‑
丙
‑2‑
烯酰基哌嗪
‑1‑
基)乙基]苯基]乙基]氨基]‑1‑
乙基
‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
‑2‑
酮；7
‑
[[(1S)
‑1‑
[4
‑
[(1S)
‑2‑
环丙基
‑1‑
(4
‑
丙
‑2‑
烯酰基哌嗪
‑1‑
基)乙基]苯基]乙基]氨基]‑1‑
乙基
‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
‑2‑
酮；1
‑
乙基
‑7‑
[[(1S)
‑1‑
[4
‑
[1
‑
(4
‑
丙
‑2‑
烯酰基哌嗪
‑1‑
基)丙基]苯基]乙基]氨基]‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
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‑2‑
酮, 异构体1；1
‑
乙基
‑7‑
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‑1‑
[4
‑
[1
‑
(4
‑
丙
‑2‑
烯酰基哌嗪
‑1‑
基)丙基]苯基]乙基]氨基]‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
‑2‑
酮, 异构体2；或它们中的任何一种的可药用盐。
[0009]本专利技术的另一个方面是式I或Ia的化合物，其为7
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[4
‑
[(1S)
‑2‑
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‑2‑
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‑1‑
基)乙基]苯基]乙基]氨基]‑1‑
乙基
‑
4H
‑
嘧啶并[4,5
‑
d][1,3]噁嗪
‑2‑
酮，或其可药用盐。
[0010]本专利技术的另一个方面提供了药物组合物，其含有式I或Ia的突变体IDH1抑制剂化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
[0011]本专利技术的进一步方面提供了治疗患者的表达突变体IDH1或突变体IDH2的癌症的方法，所述癌症是：神经胶质瘤、恶性胶质瘤、多形性恶性胶质瘤（glioblastoma multiforme）、星形细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤（oligodendrogliomas）、副神经节瘤、纤维肉瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B
‑
ALL)、甲状腺癌、结肠直肠癌、急性髓性白血病(AML)、黑素瘤、前列腺癌、软骨肉瘤或胆管本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式的化合物:其中:R1是
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2OCH3或
–
CH2‑
环丙基；R2是
‑
CH3或
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CH2CH3；或其可药用盐。2.权利要求1的化合物，其是:7
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基)丙基]苯基]乙基]氨基]
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【专利技术属性】
技术研发人员：RA鲍尔，SL布莱特，TP伯克霍尔德，R吉尔摩，PJ哈恩，Z兰科维奇，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：