靶向p53突变体的化合物制造技术

本发明专利技术涉及靶向p53突变体的化合物。本发明专利技术公开了式(I)的化合物，其可以结合至p53突变体并且恢复p53突变体结合DNA和激活下游涉及肿瘤抑制的效应子的能力。肿瘤抑制的效应子的能力。肿瘤抑制的效应子的能力。

【技术实现步骤摘要】
靶向p53突变体的化合物


[0001]本专利技术涉及靶向p53突变体的化合物、包含所述化合物的药物组合物和其用途。

技术介绍

[0002]p53蛋白被称为“人类基因组的守护者”，是一种四聚体转录因子，通过调节靶基因亚群的表达来防止基因组突变。虽然作为同型四聚体具有生物活性，但每个p53单体由393个氨基酸组成，并分为五个关键调节域：反式激活域(TAD)、富含脯氨酸区(PR)、DNA结合域(DBD)、寡聚域(OD)和C末端。
[0003]在正常情况下，p53蛋白具有“抑癌”作用，但p53不稳定，半衰期在5到30分钟之间。p53的激活启动了凋亡、DNA修复、细胞周期停滞、抗血管生成和衰老的通路，以避免受损细胞的繁殖。p53激活通过一个复杂的调控网络发生，该网络由三个关键步骤组成：(1)通过磷酸化稳定p53，(2)DNA结合，以及(3)靶基因激活。
[0004]但一旦发生突变，p53就会发生改变，并促进癌症的发展。位于蛋白质DNA结合域或DNA结合表面周边的p53突变导致DNA识别和结合所需的异常蛋白质折叠。例如，p53突变可能发生在氨基酸Val143、His168、Arg175、Tyr220、Gly245、Arg248、Arg249、Phe270、Arg273和Arg282。可以消除p53活性的p53突变包括，例如V157F、R175H、Y220C、G245S、R248Q、R248W、R249S、R273C、R273H和R282W。这些p53突变要么会扭曲DNA结合位点的结构，要么会在体温下使折叠的蛋白质热力学不稳定。p53突变体的野生型功能可以通过将p53突变体与一种化合物结合来恢复，该化合物可以将折叠
‑
去折叠平衡转移到折叠状态，从而降低去折叠和失稳的速率。
[0005]p53突变与许多癌症有关，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和卵巢癌。

技术实现思路

[0006]在一个方面，本专利技术提供了一种式(I)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐:
[0007][0008]其中：
[0009]R1独立地选自氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
CN、氧代、
‑
NO2、
‑
N3、
‑
OR
a1
、
‑
SR
a1
、
‑
C(O)R
b1
、
‑
C(O)NR
c1
R
d1
、
‑
C(O)OR
a1
、
‑
OC(O)R
b1
、
‑
OC(O)NR
c1
R
d1
、
‑
C(＝NR
e1
)R
b1
、
‑
C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、
‑
NR
c1
C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、
‑
NR
c1
R
d1
、
‑
NR
c1
C(O)R
b1
、
‑
NR
c1
C(O)OR
a1
、
‑
NR
c1
C(O)NR
c1
R
d1
、
‑
S(O)R
b1
、
‑
S(O)NR
c1
R
d1
、
‑
NR
c1
S(O)R
b1
、
‑
NR
c1
S(O)NR
c1
R
d1
、
‑
S(O)2R
b1
、
‑
S
(O)2NR
c1
R
d1
、
‑
NR
c1
S(O)2R
b1
、
‑
NR
c1
S(O)2NR
c1
R
d1
、
‑
PO(R
c1
)2、
‑
PO2、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环烷基、3
‑
12元杂环烯基、6
‑
10元芳基、5
‑
12元杂芳基；所述
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C1‑6卤代烷基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环烷基、3
‑
12元杂环烯基、6
‑
10元芳基和5
‑
12元杂芳基独立地任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
CN、氧代、
‑
NO2、
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N3、
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OR
a2
、
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SR
a2
、
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C(O)R
b2
、
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C(O)NR
c2
R
d2
、
‑
C(O)OR
a2
、
‑
OC(O)R
b2
、
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OC(O)NR
c2
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d2
、
‑
C(＝NR
e2
)R
b2
、
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C(＝NR
e2
)NR
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d2
、
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NR
c2
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e2
)NR
c2
R
d2
、
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NR
c2
R
d2
、
‑
NR
c2
C(O)R
b2
、
‑
NR
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其立体异构体的药学上可接受的盐:其中：R1独立地选自氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
CN、氧代、
‑
NO2、
‑
N3、
‑
OR
a1
、
‑
SR
a1
、
‑
C(O)R
b1
、
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C(O)NR
c1
R
d1
、
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C(O)OR
a1
、
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b1
、
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c1
R
d1
、
‑
C(＝NR
e1
)R
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、
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C(＝NR
e1
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d1
、
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NR
c1
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e1
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c1
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d1
、
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c1
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d1
、
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NR
c1
C(O)R
b1
、
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NR
c1
C(O)OR
a1
、
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NR
c1
C(O)NR
c1
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、
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S(O)R
b1
、
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S(O)NR
c1
R
d1
、
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NR
c1
S(O)R
b1
、
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NR
c1
S(O)NR
c1
R
d1
、
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S(O)2R
b1
、
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S(O)2NR
c1
R
d1
、
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NR
c1
S(O)2R
b1
、
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NR
c1
S(O)2NR
c1
R
d1
、
‑
PO(R
c1
)2、
‑
PO2、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环烷基、3
‑
12元杂环烯基、6
‑
10元芳基、5
‑
12元杂芳基；所述
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
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C1‑6卤代烷基、3
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12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
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12元杂环烷基、3
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12元杂环烯基、6
‑
10元芳基和5
‑
12元杂芳基独立地任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
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C1‑6卤代烷基、
‑
CN、氧代、
‑
NO2、
‑
N3、
‑
OR
a2
、
‑
SR
a2
、
‑
C(O)R
b2
、
‑
C(O)NR
c2
R
d2
、
‑
C(O)OR
a2
、
‑
OC(O)R
b2
、
‑
OC(O)NR
c2
R
d2
、
‑
C(＝NR
e2
)R
b2
、
‑
C(＝NR
e2
)NR
c2
R
d2
、
‑
NR
c2
C(＝NR
e2
)NR
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d2
、
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NR
c2
R
d2
、
‑
NR
c2
C(O)R
b2
、
‑
NR
c2
C(O)OR
a2
、
‑
NR
c2
C(O)NR
c2
R
d2
、
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S(O)R
b2
、
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S(O)NR
c2
R
d2
、
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NR
c2
S(O)R
b2
、NR
c2
S(O)NR
c2
R
d2
、
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S(O)2R
b2
、
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S(O)2NR
c2
R
d2
、
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NR
c2
S(O)2R
b2
、
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NR
c2
S(O)2NR
c2
R
d2
、
‑
PO(R
c2
)2、
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PO2、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环烷基、3
‑
12元杂环烯基、6
‑
10元芳基、或5
‑
12元杂芳基；R2、R4、R5、R6、以及R7独立地选自氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基,C1‑6卤代烷氧基、
‑
CN、氧代、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
OH、
‑
O(C1‑6烷基)；或R4和R5、或者R2和R4连同它们分别附接的邻近碳原子一起形成以下结构：
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y
10
、Y
11
、和Y
12
独立地选自键、O、S、SO、SO2、NH或CH2，当Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y
10
,Y
11
,或Y
12
是NH或CH2时，所述NH或CH2任选地被0、1、或2R
S1
取代；每个R
S1
独立地选自卤素、
‑
C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
CN、氧代、
‑
OH、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
NH(C1‑6烷基)2、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
S
‑
C1‑6烷基、
‑
COOH、或
‑
COO(C1‑6烷基)，所述
‑
C1‑6烷基任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑6卤代烷基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
NH(C1‑6烷基)2或
‑
OC1‑6烷基；每个t独立地选自0、1、2、3、或4；每个R
S2
独立地选自卤素、
‑
C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
CN、氧代、
‑
OH、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
OC1‑6烷基、或被1、2或3个选自以下的取代基取代的
‑
C1‑6烷基：卤素、C1‑6卤代烷基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2或
‑
OC1‑6烷基；每个t独立地选自0、1、2、3、或4；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、p1、p2、p3、p4、p5、p6、q1、q2、q3、q4、q5、q6、q7、r1、r2、r3、r4、r5、r6、s1、s2、s3、s4、s5、s6、v1、v2、v3、v4、和v5独立地选自0、1、2或3；R8选自氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
CN、氧代、
‑
NO2、
‑
N3、
‑
OR
a5
、
‑
SR
a5
、
‑
C(O)R
b5
、
‑
C(O)NR
c5
R
d5
、
‑
C(O)OR
a5
、
‑
OC(O)R
b5
、
‑
OC(O)NR
c5
R
d5
、
‑
C(＝NR
e5
)R
b5
、
‑
C(＝NR
e5
)NR
c5
R
d5
、
‑
NR
c5
C(＝NR
e5
)NR
c5
R
d5
、
‑
NR
c5
R
d5
、
‑
NR
c5
C(O)R
b5
、
‑
NR
c5
C(O)OR
a5
、
‑
NR
c5
C(O)NR
c5
R
d5
、
‑
S(O)R
b5
、
‑
S(O)NR
c1
R
d5
、
‑
NR
c1
S(O)R
b5
、
‑
NR
c1
S(O)NR
c1
R
d5
、
‑
S(O)2R
b5
、
‑
S(O)2NR
c1
R
d5
、
‑
NR
c5
S(O)2R
b5
、
‑
NR
c5
S(O)2NR
c5
R
d5
、
‑
PO(R
c5
)2、
‑
PO2、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环烷基、3
‑
12元杂环烯基、6
‑
10元芳基、或5
‑
12元杂芳基；所述
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C1‑6卤代烷基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环烷基、3
‑
12元杂环烯基、6
‑
10元芳基和5
‑
12元杂芳基独立地任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李素静，李阿敏，郑倩，党超杰，范鑫瑞，
申请(专利权)人：北京加科思新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：