【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成二吡咯烷肽化合物的方法本专利申请要求2016年2月1日提交的美国临时专利申请号62/289,655的优先权，其整个公开内容以引用方式并入本文。
技术介绍
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是突触后促离子型受体，其尤其响应于兴奋性氨基酸谷氨酸盐和甘氨酸以及合成化合物NMDA。NMDA受体(NMDAR)看起来通过受体相关的通道控制二价离子和一价离子流动到突触后神经细胞中，并且因为其看起来参与广谱CNS疾病而引起特别关注。NMDAR在例如神经退行性疾病中涉及，包括中风相关的脑细胞死亡、惊厥性疾病以及学习和记忆NMDAR还在调节中枢神经系统中的正常突触传递、突触可塑性和兴奋性毒性方面起重要作用。NMDAR还参与长时程增强(LTP)，其是以学习和记忆为基础的神经元连接的持续加强。NMDAR与范围从低血糖和心脏骤停到癫痫的其它病症相关。此外，初步报道指示NMDA受体参与亨廷顿氏症、帕金森氏症和阿尔茨海默病的慢性神经变性。已示出NMDA受体的激活是中风后惊厥的原因，并且在某些癫痫模型中，已示出NMDA受体的激活是产生癫痫发作所必需的。此外，NMDA受体的某些特性表明其可参...
【技术保护点】
1.一种用于合成二吡咯烷肽化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、代谢物或水合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)使式III的化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.01 US 62/289,6551.一种用于合成二吡咯烷肽化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、代谢物或水合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)使式III的化合物：与活化试剂和式II的化合物接触：以制备式IV的化合物：b)使式IV的化合物与能够进行水解的试剂接触以制备式V的化合物：以及c)使式V的化合物与活化试剂和式VIII的化合物接触：以制备式IX的化合物：其中：R1和R2独立地选自氢；卤素；羟基；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烷氧基；以及取代或未取代的芳基；或者R1和R2连同其所连接的原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环或环烷基环；R3为C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；R4、R5和R12独立地为-C1-6亚烷基苯基，其中C1-6亚烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；R6和R7独立地选自氢；卤素；羟基；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烷氧基；以及取代或未取代的芳基；或者R6和R7连同其所连接的原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环或环烷基环；R8和R9独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6亚烷基-；萘基-C1-6亚烷基-；杂芳基-C1-6亚烷基-；和杂环基-C1-6亚烷基-；-ORx；-NO2；-N3；-CN；-SCN；-SRx；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-C(O)N(Rx)2；-C(NRx)N(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OC(O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-SORx；-S(O)2Rx；-NRxC(O)Rx；-NRxC(O)N(Rx)2；-NRxC(O)ORx；-NRxC(NRx)N(Rx)2；和-C(Rx)3；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基和C1-6亚烷基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg；R10和R11独立地选自氢；C1-6烷基；-C(O)-C1-6亚烷基；-C(O)-O-C1-6亚烷基；和-C(O)-苯基；其中C1-6烷基、C1-6亚烷基和苯基任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自Ra；对于每次出现，Rb均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；对于每次出现，Ra和Ra’均独立地选自氢和C1-6烷基，或者Ra和Ra’在与其所连接的氮合在一起时形成4-6元杂环环，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氧代基、和羟基，并且其中所述杂环环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、氧代基或羟基；对于每次出现，Rc均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；氧代基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；对于每次出现，Rd均独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基、和C1-6烷基磺酰基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、和RaRa’N-；对于每次出现，Re均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；对于每次出现，Rf均独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；对于每次出现，Rg均独立地选自卤素、羟基、-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；并且RX独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6烷基-；萘基-C1-6烷基-；杂芳基-C1-6烷基-；以及杂环基-C1-6烷基-；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg。2.根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤：d)使所述式IX的化合物与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XI的化合物：e)使式X的化合物：与活化试剂和式XI的化合物接触以制备式XII的化合物：以及f)使所述式XII的化合物与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XIII的化合物：3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式X的化合物通过使式VI的化合物：与活化的羰基化合物接触来制备。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式VIII的化合物通过以下步骤制备：g)使由式VI表示的化合物：与活化试剂接触以形成由式VII表示的化合物：以及h)使所述式VII的化合物与胺接触以制备所述式VIII的化合物。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述式II的化合物通过使式I的化合物：与活化试剂和醇接触来制备。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式III的化合物通过使所述式II的化合物与活化的羰基试剂和碱接触来制备。7.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述活化试剂包含SOCl2。8.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述醇为MeOH。9.根据权利要求6所述的方法，其中所述活化的羰基试剂为Cbz-C1。10.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱为氢氧化物盐。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述式III的化合物通过以下方式制备：使所述式I的化合物与活化试剂和醇接触以制备包含式II的化合物的反应混合物，以及使所述反应混合物与活化的羰基试剂和碱接触以制备所述式III的化合物。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述能够进行所述式IV的化合物的水解的试剂包括LiOH。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述式VIII的化合物通过以下方式制备：使所述式VI的化合物与活化试剂和醇接触以制备包含式VII的化合物的反应混合物，以及使所述反应混合物与胺接触以制备所述式VIII的化合物。14.根据权利要求4或13所述的方法，其中所述胺为NH3。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述步骤(c)中的活化试剂包含1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。16.根据权利要求3所述的方法，其中所述活化的羰基化合物为Cbz-Cl。17.根据权利要求3所述的方法，还包括使所述式VI的化合物与碱接触。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述碱为NaHCO3。19.根据权利要求2至18中任一项所述的方法，其中所述氨基甲酸酯裂解试剂包含碳载钯。20.根据权利要求2所述的方法，其中所述活化试剂包含1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。21.一种用于制备二吡咯烷肽化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、代谢物或水合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)使式IX的化合物：与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XI的化合物：b)在至少一种溶剂存在的情况下，使式X的化合物：与活化试剂和所述式XI的化合物接触以制备式XII的化合物：以及c)使式XII的化合物与氨基甲酸酯裂解试剂接触以制备式XIII的化合物：其中：R1和R2可独立地选自氢；卤素；羟基；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烷氧基；以及取代或未取代的芳基；或者R1和R2连同其所连接的原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环或环烷基环；R3可为任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立地选自Rf；R4、R5和R12可独立地为-C1-6亚烷基苯基，其中C1-6亚烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；R6和R7可独立地选自氢；卤素；羟基；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烷氧基；以及取代或未取代的芳基；或者R6和R7连同其所连接的原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环或环烷基环；R8和R9可独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6亚烷基-；萘基-C1-6亚烷基-；杂芳基-C1-6亚烷基-；和杂环基-C1-6亚烷基-；-ORx；-NO2；-N3；-CN；-SCN；-SRx；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-C(O)N(Rx)2；-C(NRx)N(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OC(O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-SORx；-S(O)2Rx；-NRxC(O)Rx；-NRxC(O)N(Rx)2；-NRxC(O)ORx；-NRxC(NRx)N(Rx)2；和-C(Rx)3；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基和C1-6亚烷基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg；R10和R11独立地选自氢；C1-6烷基；-C(O)-C1-6亚烷基；-C(O)-O-C1-6亚烷基；和-C(O)-苯基；其中C1-6烷基、C1-6亚烷基和苯基任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自Ra；对于每次出现，Rb均可独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；对于每次出现，Ra和Ra’均可独立地选自氢和C1-6烷基，或者Ra和Ra’在与其所连接的氮合在一起时形成4-6元杂环环，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氧代基、和羟基，并且其中所述杂环环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、氧代基或羟基；对于每次出现，Rc均可独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；氧代基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；C1-6烷氧基；C3-6烯基氧基；C3-6炔基氧基；C3-6环烷氧基；C1-6烷基-S(O)w-，其中w为0、1或2；C1-6烷基C3-6环烷基-；C3-6环烷基-C1-6烷基-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；C1-6烷基N(Ra)-；C1-6烷基-N(Ra)羰基-；RaRa’N-；RaRa’N-羰基-；RaRa’N-羰基-N(Ra)-；RaRa’N-SO2-；以及C1-6烷基-羰基-N(Ra)-；对于每次出现，Rd均可独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基、和C1-6烷基磺酰基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、和RaRa’N-；对于每次出现，Re均可独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；对于每次出现，Rf均可独立地选自卤素；羟基；-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；对于每次出现，Rg均可独立地选自卤素、羟基、-NO2；-N3；-CN；-SCN；C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4烷氧基羰基；RaRa’N-；RaRa’N-羰基；RaRa’N-SO2-；以及C1-4烷基S(O)w-，其中w为0、1或2；并且RX可独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C3-6环烷基；苯基；萘基；杂芳基；杂环基；C3-6环烷基-C1-6烷基-；苯基-C1-6烷基-；萘基-C1-6烷基-；杂芳基-C1-6烷基-；以及杂环基-C1-6烷基-；其中杂芳基为具有一个、两个或三个杂原子的5-6元环，所述杂原子各自独立地选自N、O或S；其中杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rb；其中杂环基为任选地被一个或多个取代基取代的4-7元环，所述取代基各自独立地选自Rc；其中当杂环基包含-NH-部分时，所述-NH-部分任选地被Rd取代；其中C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Re；其中C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rf；其中C3-6环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自Rg。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述氨基甲酸酯裂解试剂包含碳载钯。23.根据权利要求21或22所述的方法，其中步骤(a)在介于约15℃和约30℃之间的温度下进行。24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述活化试剂包含1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中步骤(b)在介于约-10℃至约30℃之间的温度下进行。26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中步骤(c)在介于约15℃和约30℃之间的温度下进行。27.根据权利要求21所述的方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·A·卡恩，
申请(专利权)人：诺雷克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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