本发明专利技术涉及治疗p53野生型(WT)肿瘤的方法。特别地，本发明专利技术提供了基于鼠双微体2(MDM2)抑制剂、例如HDM201以及酪蛋白激酶1α(CK1α)降解剂和/或MDM4抑制剂、例如来那度胺的组合的针对p53WT肿瘤的新疗法。所述组合可用于治疗实体以及血液p53WT肿瘤，例如默克尔细胞癌(MCC)或骨髓增生异常综合征(MDS)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】P53WT肿瘤的治疗方法相关申请和支持本申请要求于2018年10月30日提交的美国临时申请62/752382的优先权和权益，该临时申请的全部内容通过引用特此并入。本专利技术是在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的授权号R01CA063113R01CA173023和P01CA203655的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
本专利技术涉及治疗p53野生型(WT)肿瘤的方法。特别地，本专利技术提供了基于鼠双微体2(MDM2)抑制剂以及酪蛋白激酶1α(CK1α)降解剂和/或MDM4抑制剂的组合的针对p53WT肿瘤的新疗法。
技术介绍
默克尔细胞癌(MCC)是一种侵袭性皮肤神经内分泌癌，在美国的发病率在过去的20年中增加了三倍[1,2]。2008年，Feng等人在10个MCC肿瘤中的8个里发现了默克尔细胞多瘤病毒(MCV，MCPyV)的克隆整合[3]。MCV阳性MCC包含整合的MCV基因组拷贝，并表达小T抗原(ST)和截短形式的大T抗原(LT)[4]。MCC肿瘤相关的截短的LT保留了N末端LXCXE(RB结合基序)，但删除了病毒复制所需的C末端DNA结合和解旋酶结构域[3]。MCVST和截短的LT的表达可以促进几种细胞类型的增殖和转化，这与其在MCC中的致癌作用一致[5]。原型多瘤病毒猿猴空泡病毒40(SV40)LT与视网膜母细胞瘤相关蛋白RB(RB1)和细胞肿瘤抗原p53(TP53)结合并使其抑癌功能失活[6]。相反，MCVLT与RB结合，但不与p53结合[6]。MCC的下一代测序表明，病毒阴性MCC通常带有p53和RB突变以及UV损伤特征[7,8]。相反，病毒阳性MCC通常包含野生型RB和p53，且没有紫外线损伤的证据[7,8]。考虑到病毒阳性MCC中存在野生型p53，诸位专利技术人怀疑MCVT抗原可在功能上使p53活性失活。p53在多种癌症中均发生突变。可替代地，野生型p53可以通过过表达MDM2(靶向p53的泛素连接酶)或MDM4(MDMX)而功能失活[9,10]。MDM2和MDM4二者具有相似的结构，具有N末端p53结合结构域和C末端RING结构域[11]。尽管MDM4不直接泛素化p53，但它的RING结构域促进了泛素向MDM2的募集[11]。MDM4还具有自抑制结构域，可减少与p53的结合[12]。酪蛋白激酶1α(CK1α，CSNK1A1)可以减轻MDM4的自抑制相互作用[13]。
技术实现思路
本专利技术提供了包含MDM2抑制剂和酪蛋白激酶1α(CK1α)降解剂和/或MDM4抑制剂的新组合，用于在受试者的p53WT肿瘤的治疗中使用。在根据本专利技术的组合中，MDM2抑制剂可以选自由以下组成的组：努林(nutlin)-3，伊达努林(idasanutlin)(RG7388、RO5503781，罗氏公司(Roche))，RG7775(RO6839921，罗氏公司)，RO5045337(罗氏公司)，AMG232(安进公司(Amgen))，DS3032(DS3032b，第一三共株式会社(DaiichiSankyo))，ALRN-6924(艾勒朗公司(Aileron))，KRT-232(卡托斯公司(Kartos))，ATSP-7041，CGM097(诺华公司(Novartis))和HDM201(诺华公司)，优选地是HDM201，即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。在根据本专利技术的组合中，酪蛋白激酶1α(CK1α)降解剂和/或MDM4抑制剂选自由以下组成的组：沙利度胺，泊马度胺，来那度胺和SC-24-UR99(诺华公司)即4-(3-氨基-1-(4-氯-5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-6-基)萘-1-醇，优选地是来那度胺即(RS)-3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮、也称为REVLIMID。本专利技术提供了特别是与MDM2抑制剂HDM201和CK1α降解剂来那度胺的此类组合。根据本专利技术的组合可以包含另外的抗癌剂。根据本专利技术的另外的抗癌剂可以选自：FLT3抑制剂(例如吉特瑞尼、奎扎替尼、米哚妥林)，BCL2抑制剂(例如那维托克莱克斯、维尼托克莱克斯)，其他MDM2抑制剂(例如努林-3、伊达努林、AMG232、DS-3032B、ALRN6924/ATSP7041)，去甲基化剂(HMA)(例如委丹扎[氮胞苷、5-氮胞苷]、达珂[地西他滨]、胍地西他滨)，蒽环(例如伊达比星、道诺霉素、多柔比星、泛艾霉素)；抗CD33抗体(例如灭髓瘤[吉妥珠单抗]、瓦达土昔单抗)及其他试剂(例如AraC[阿糖胞苷])。可以通过根据本专利技术的组合治疗的P53WT肿瘤可以是实体瘤或血液肿瘤。实体瘤可以是肉瘤例如脂肪肉瘤或软组织肉瘤，淋巴瘤例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、特别是套细胞淋巴瘤(MCL)，黑素瘤例如皮肤黑素瘤或葡萄膜黑素瘤，母细胞瘤(例如神经母细胞瘤)，结肠肿瘤，结直肠肿瘤，肾脏肿瘤，和肝肿瘤或皮肤癌例如默克尔细胞癌(MCC)，尤其是默克尔细胞多瘤病毒(MCV)阳性MCC。血液肿瘤可以是急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)或急性淋巴细胞白血病(ALL)。具体地，本专利技术提供了以下实施例：1.一种组合，其包含(a)鼠双微体2(MDM2)抑制剂以及(b)酪蛋白激酶1α(CK1α)降解剂和/或鼠双微体4(MDM4)抑制剂。2.一种组合，其包含(a)MDM2抑制剂以及(b)CK1α降解剂和/或MDM4抑制剂，用于在受试者的p53野生型(WT)肿瘤的治疗中使用。3.一种治疗受试者的p53WT肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用(a)MDM2抑制剂以及(b)CK1α降解剂和/或MDM4抑制剂的组合。4.如实施例1所述的组合、如实施例2所述的用于使用的组合、或如实施例3所述的方法，其中所述MDM2抑制剂选自由以下组成的组：努林-3，伊达努林(RG7388、RO5503781)，RG7775(RO6839921)，AMG232，DS3032(DS3032b)，ALRN-6924，ATSP-7041，CGM097，和HDM201即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。5.如实施例1所述的组合、如实施例2所述的用于使用的组合、或如实施例3所述的方法，其中所述MDM2抑制剂选自努林-3、伊达努林和HDM201组成的组。6.如实施例1所述的组合、如实施例2所述的用于使用的组合、或如实施例3所述的方法，其中所述MDM2抑制剂是HDM201。...
【技术保护点】
1.一种组合，其包含(a)鼠双微体2(MDM2)抑制剂以及(b)酪蛋白激酶1α(CK1α)降解剂和/或鼠双微体4(MDM4)抑制剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181030 US 62/752,3821.一种组合，其包含(a)鼠双微体2(MDM2)抑制剂以及(b)酪蛋白激酶1α(CK1α)降解剂和/或鼠双微体4(MDM4)抑制剂。
2.一种组合，其包含(a)MDM2抑制剂以及(b)CK1α降解剂和/或MDM4抑制剂，用于在受试者的p53野生型(WT)肿瘤的治疗中使用。
3.一种治疗受试者的p53WT肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用(a)MDM2抑制剂以及(b)CK1α降解剂和/或MDM4抑制剂的组合。
4.如权利要求1所述的组合、如权利要求2所述的用于使用的组合、或如权利要求3所述的方法，其中所述MDM2抑制剂选自由以下组成的组：努林-3，伊达努林(RG7388、RO5503781)，RG7775(RO6839921)，AMG232，DS3032(DS3032b)，ALRN-6924，ATSP-7041，CGM097，和HDM201即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。
5.如权利要求1所述的组合、如权利要求2所述的用于使用的组合、或如权利要求3所述的方法，其中所述MDM2抑制剂选自努林-3、伊达努林和HDM201组成的组。
6.如权利要求1所述的组合、如权利要求2所述的用于使用的组合、或如权利要求3所述的方法，其中所述MDM2抑制剂是HDM201。
7.如权利要求1、4-6中任一项的所述的组合，如权利要求2、4-6中任一项所述的用于使用的组合，或如权利要求3-6中任一项所述的方法，其中所述CK1α降解剂和/或MDM4抑制剂选自由以下组成的组：沙利度胺，泊马度胺，来那度胺即(RS)-3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮、也称为REVLIMID，和SC-24-UR99即4-(3-氨基-1-(4-氯-5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5-氟-1H-吲唑-6-基)萘-1-醇。
8.如权利要求1、4-6中任一项的所述的组合，如权利要求2、4-6中任一项所述的用于使用的组合，或如权利要求3-6中任一项所述的方法，其中所述CK1α降解剂和/或MDM4抑制剂选自来那度胺和SC-24-UR99组成的组。
9.如权利要求1所述的组合、如权利要求2所述的用于使用的组合、或如权利要求3所述的方法，其中所述MDM2抑制剂选自努林-3、伊达努林和HDM201组成的组，并且其中所述CK1α降解剂和/或...
【专利技术属性】
技术研发人员：程靖蔚，J·德卡普里奥，D·E·帕克，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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