通过抑制CARM1治疗癌症的方法技术

本公开提供治疗患有癌症的个体的方法。该方法包括降低该个体的细胞中Carm1基因和/或Carm1效应基因的表达，和/或降低该个体的细胞中Carm1蛋白和/或Carm1效应蛋白的活性。该癌症对免疫治疗和/或检查点阻断治疗具有耐药性。性。性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过抑制CARM1治疗癌症的方法
[0001]政府支持
[0002]本公开是在由美国国立卫生研究院授予的基金号R01 CA238039和P01 CA163222下由政府支持进行。政府在本公开中具有某些权利。
[0003]相关申请
[0004]本申请要求2020年3月18日提交的美国临时申请序列号62/991479的优先权，在此以其整体引入作为参考。
[0005]参考附录[CD ROM/序列表][0006]本申请通过EFS Web以电子方式提交，包括以电子方式提交的文本文件格式的序列表。该文本文件包含标题为“14293_1000_Seq_Listing_ST25”的序列表，创建于2021年3月18日，大小为122324字节。此文本文件中所含的序列表是说明书的一部分，在此以其整体引入作为参考。


[0007]本公开涉及治疗癌症的方法，尤其是治疗对药物治疗如免疫治疗、化疗、放疗和/或检查点阻断治疗具有耐药性的癌症的方法。具体而言，本公开涉及用于治疗癌症的方法，尤其是通过抑制免疫细胞、癌细胞或两者中Carm1基因、Tdrd3基因、Med12基因和/或其他Carm1效应基因的表达和/或Carm1蛋白、Tdrd3蛋白、Med12蛋白和/或其他Carm1效应蛋白的活性来治疗对药物治疗如免疫治疗、化疗、放疗和/或检查点阻断治疗具有耐药性的癌症的方法。

技术介绍

[0008]已开发了许多癌症药物，其可以例如通过诱导DNA损伤或抑制细胞增殖所需的关键信号传递途径来诱导肿瘤细胞凋亡(Bouwman P,Jonkers J.The effects of deregulated DNA damage signalling on cancer chemotherapy response and resistance.Nat Rev Cancer 2012；12(9):587
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98doi10.1038/nrc3342)。虽然这类药物可以诱导实质性肿瘤缩小，但由于耐药肿瘤细胞的生长，复发是一个主要挑战。免疫系统可以潜在靶向残留疾病，但许多这些肿瘤细胞靶向药物也会损害免疫细胞存活/功能或造血系统的免疫细胞产生。例如，化疗药物不仅杀伤正在分裂的肿瘤细胞，而且还杀伤快速分裂的造血前体细胞和免疫细胞(Naito Y,Saito K,Shiiba K,Ohuchi A,Saigenji K,Nagura H等CD8+T cells infiltrated within cancer cell nests as a prognostic factor in human colorectal cancer.Cancer Res 1998；58(16):3491
‑
4；Sato E,Olson SH,Ahn J,Bundy B,Nishikawa H,Qian F等Intraepithelial CD8+tumor
‑
infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer.Proc Natl Acad Sci U S A 2005；102(51):18538
‑
43)。
[0009]化疗诱导的DNA损伤可诱导肿瘤细胞内先天免疫途径的激活，包括cGAS
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STING途
径(Chen Q,Sun L,Chen ZJ.Regulation and function of the cGAS
‑
STING pathway of cytosolic DNA sensing.Nat Immunol 2016；17(10):1142
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9)。cGAS酶由胞溶质双链DNA激活，导致环二核苷酸cGAMP的合成，cGAMP激活STING受体，从而通过IRF3转录因子诱导强大的1型干扰素反应。重要的是，1型干扰素还诱导树突细胞成熟，这是T细胞介导免疫的关键步骤(Hervas
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Stubbs S,Perez
‑
Gracia JL,Rouzaut A,Sanmamed MF,Le Bon A,Melero I.Direct effects of type I interferons on cells of the immune system.Clin Cancer Res 2011；17(9):2619
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27)。一些化疗药物正与免疫治疗剂联合使用。例如，最近FDA批准将白蛋白结合型紫杉醇(nab
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paclitaxel)和PD
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L1阻断性mAb联合用于治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC)，但与白蛋白结合型紫杉醇单一治疗相比，只有一小部分治疗患者从这种联合方案受益(Schmid P,Chui SY,Emens LA.Atezolizumab and Nab
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Paclitaxel in Advanced Triple
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Negative Breast Cancer.Reply.N Engl J Med 2019；380(10):987
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8)。开发增强而不是损害免疫功能的肿瘤细胞靶向药物很重要。
[0010]专利技术概述
[0011]在一些实施方案中，本公开提供治疗患有癌症的个体的方法。在一些实施方案中，该方法包括降低个体的细胞中Carm1基因和/或Carm1效应基因的表达；和/或降低个体的细胞中Carm1蛋白和/或Carm1效应蛋白的活性。在一些实施方案中，所述癌症对免疫治疗和/或检查点阻断治疗具有耐药性。
[0012]在一些实施方案中，该Carm1效应基因是Tdrd3基因，该Carm1效应蛋白是Tdrd3蛋白。在一些实施方案中，该Carm1效应基因是Med12基因，该Carm1效应蛋白是Med12蛋白。
[0013]在一些实施方案中，该降低步骤包括对该个体施用抑制剂。该抑制剂抑制个体中Carm1基因或Carm1效应基因的表达和/或Carm1蛋白或Carm1效应蛋白的活性。
[0014]在一些实施方案中，该抑制剂选自多核苷酸、多肽、抗体、小分子、蛋白降解剂及其组合。在一些实施方案中，该抑制剂包括EZM2302或TP
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064。在一些实施方案中，该蛋白降解剂包括Carm1蛋白降解剂、Tdrd3蛋白降解剂和/或Med12蛋白降解剂。在一些实施方案中，该蛋白降解剂包括Carm1蛋白降解剂。
[0015]在一些实施方案中，该降低步骤包括通过shRNA介导的mRNA敲减或基因失活来沉默个体中的Carm1基因或Carm1效应基因。
[0016]在一些实施方案中，该降低步骤包括修饰Carm1基因或Carm1效应基因以减少Carm1基因或Carm1效应基因的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗患有癌症的个体的方法，其包括：a)降低该个体的细胞中Carm1基因和/或Carm1效应基因的表达；和/或b)降低该个体的细胞中Carm1蛋白和/或Carm1效应蛋白的活性；其中该癌症对免疫治疗和/或检查点阻断治疗具有耐药性。2.权利要求1的方法，其中Carm1效应基因是Tdrd3基因，Carm1效应蛋白是Tdrd 3蛋白。3.权利要求1的方法，其中Carm1效应基因是Med12基因，Carm1效应蛋白是Med12蛋白。4.权利要求1
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3中任一项的方法，其中该降低步骤包括对该个体施用抑制剂，其中该抑制剂抑制该个体中Carm1基因或Carm1效应基因的表达和/或Carm1蛋白或Carm1效应蛋白的活性。5.权利要求4的方法，其中该抑制剂选自多核苷酸、多肽、抗体、小分子、蛋白降解剂及其组合。6.权利要求4或5的方法，其中该抑制剂包括EZM2302或TP
‑
064。7.权利要求5的方法，其中该蛋白降解剂包括Carm1蛋白降解剂、Tdrd3蛋白降解剂和/或Med12蛋白降解剂。8.权利要求7的方法，其中该蛋白降解剂包括Carm1蛋白降解剂。9.权利要求1
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5中任一项的方法，其中该降低步骤包括通过shRNA介导的mRNA敲减或基因失活来沉默该个体中的Carm1基因或Carm1效应基因。10.权利要求1
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5中任一项的方法，其中该降低步骤包括修饰Carm1基因或Carm1效应基因以减少Carm1基因或Carm1效应基因的表达。11.权利要求10的方法，其中该修饰步骤包括通过CRISPR/Cas系统修饰Carm1基因或Carm1效应基因。12.权利要求1
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11中任一项的方法，其中该细胞是免疫细胞。13.权利要求12的方法，其中该免疫细胞是免疫效应细胞，其中，所述Carm1基因或Carm1效应基因的表达降低和/或Carm1蛋白或Carm1效应蛋白的活性降低，增强该免疫效应细胞的细胞毒性功能和/或减少该免疫效应细胞的衰竭。14.权利要求12或13的方法，其中该免疫效应细胞选自细胞毒性T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、自然杀伤T细胞(NKT)、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、树突细胞、CD8 T细胞和CD4 T细胞。15.权利要求1
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11中任一项的方法，其中该细胞是癌细胞。16.权利要求15的方法，其中该癌细胞生长减慢、转移活性降低、对CD8 T细胞杀伤的敏感性增强、干扰素反应基因的表达增加、具有DNA损伤反应或其组合。17.权利要求16的方法，其中该干扰素反应基因是IFNα/γ途径基因和/或p53途径基因。18.权利要求1
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17中任一项的方法，其中该表达或活性在个体的免疫细胞和癌细胞中都降低。19.权利要求1
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18中任一项的方法，其进一步包括：对该个体施用对癌症具有肿瘤特异性且其中的Carm1基因或Carm1效应基因表达降低和/或Carml蛋白或Carm1效应蛋白活性降低的免疫细胞。20.权利要求19的方法，其中该免疫细胞基本上不表达Carm1基因或Carm1效应基因。
21.权利要求19或20的方法，其中该免疫细胞是CAR T细胞。22.权利要求1
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21中任一项的方法，其中该个体的癌细胞过量表达Carm1。23.权利要求1
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22中任一项的方法，其中该癌症是黑色素瘤、癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、胶质瘤、食道癌或肝癌。24.权利要求1
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23中任一项的方法，其中该癌症对使用CTLA
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4、PD
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L1、TIM
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3、LAG3、TIGIT或PD
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1抗体阻断疗法的检查点阻断治疗具有耐药性。25.权利要求24的方法，其中检查点阻断剂选自纳武单抗、帕博利珠单抗、伊匹单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、西米普利单抗及其组合。26.权利要求1
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25中任一项的方法，其进一步包括：对该个体施用药学有效量的用于治疗该个体中癌症的第二治疗剂。27.权利要求26的方法，其中该第二治疗剂选自化疗剂、免疫治疗剂、检查点阻断剂、毒素、放射性标记、siRNA、癌症疫苗、小分子、肽、抗体、遗传改造细胞、CAR T细胞、细胞因子及其组合。28.权利要求26或27的方法，其中该第二治疗剂是抗PD1抗体、抗CTLA
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4抗体、抗PD
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L1抗体、抗TIGIT抗体、抗TIM
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3抗体或抗LAG3抗体。29.治疗个体中癌症的方法，其包括：降低该个体的细胞中Carm1基因或Carm1效应基因的表达和/或Carm1蛋白或Carm1效应蛋白的活性。30.权利要求29的方法，其进一步包括：对该个体施用药学有效量的用于治疗该个体中癌症的第二治疗剂。31.权利要求30的方法，其中该第二治疗剂选自化疗剂、免疫治疗剂、检查点阻断剂、毒素、放射性标记、siRNA、癌症疫苗、小分子、肽、抗体、遗传改造细胞、CAR T细胞、细胞因子及其组合。32.权利要求30或31的方法，其中该第二治疗剂是抗PD1抗体、抗CTLA
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4抗体、抗PD
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L1抗体、抗TIGIT抗体、抗TIM
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3抗体或抗LAG3抗体。33.权利要求30
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32中任一项的方法，其中该降低步骤包括对该个体施用抑制剂，其中该抑制剂抑制该个体中Carm1基因或Carm1效应基因的表达和/或Carm1蛋白或Carm1效应蛋白的活性。34.权利要求30
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32中任一项的方法，其中该降低步骤包括通过shRNA介导的mRNA敲减或基因失活来沉默该个体中的Carm1基因或Carm1效应基因。35.权利要求30
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32中任一项的方法，其中该降低步骤包括修饰Carm1基因或Carm1效应基因以减少Carm1基因或Carm1效应基因的表达。36.权利要求35的方法，其中该修饰步骤包括通过CRISPR/Cas系统修饰Carm1基因或Carm1效应基因。37.权利要求30
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32中任一项的方法，其中该降低步骤包括降解Carm1蛋白或Carm1效应蛋白。38.使癌细胞对免疫效应细胞敏感的方法，其包括：通过一种或多种抑制剂抑制癌细胞中Carm1基因或蛋白或Carm1效应基因或蛋白的表
达和/或活性，其中该抑制使该癌细胞对免疫效应细胞敏感。39.权利要求38的方法，其中该抑制剂包括多核苷酸、多肽、肽、抗体、小分子、蛋白降解剂或其组合。40.权利要求38或39的方法，其中该抑制剂包括EZM2302或TP
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064。41.权利要求38或39的方法，其中该抑制剂包括Carm1蛋白降解剂、Tdrd3蛋白降解剂和/或Med12蛋白降解剂。42.权利要求41的方法，其中该抑制剂包括Carm1蛋白降解剂。43.权利要求38
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42中任一项的方法，其中该Carm1效应基因或蛋白是Tdrd3基因或蛋白。44.权利要求38
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42中任一项的方法，其中该Carm1效...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究公司，
类型：发明
国别省市：