DOT1L降解剂及其用途制造技术

本文提供了双官能化合物，其具有作为泛素受体RPN13的结合物的部分或结构域和作为靶蛋白DOT1L的结合物的另一部分或结构域以诱导DOT1L的降解。还提供了包含双官能化合物的药物组合物，以及治疗和/或预防疾病(例如，增生性疾病，如癌症)的方法。还提供了通过施用本文所述的双官能化合物或组合物来诱导DOT1L降解的方法，其中所述双官能化合物的一个结构域是泛素受体RPN13的结合物，而所述化合物的另一个结构域是受试者中靶蛋白DOT1L的结合物。个结构域是受试者中靶蛋白DOT1L的结合物。个结构域是受试者中靶蛋白DOT1L的结合物。个结构域是受试者中靶蛋白DOT1L的结合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DOT1L降解剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据35U.S.C.
§
119(e)，本申请要求2019年1月9日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/790,314的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
[0003]政府支持
[0004]本专利技术是在政府的支持下，由美国国立卫生研究院授予的R01 CA176745号基金资助下完成的。政府对这项专利技术有一定的权利。

技术介绍

[0005]最近，一种减少和/或消除与某些病理状态相关的蛋白质的新治疗策略—PROTAC(靶向嵌合体的蛋白水解；参见，例如，美国专利申请，2015年7月6日提交的U.S.S.N.14/792,414，2016年3月3日公布为US 2016
‑
0058872；和2015年5月8日提交的U.S.S.N.14/707,930，2017年7月4日公布为US 9,694,084，每篇文献均以引用方式并入本文)—通过创建双官能化合物而被开发，该化合物将E3泛素连接酶募集到靶蛋白，随后诱导靶蛋白的泛素化和蛋白酶体介导的降解。E3泛素连接酶是与E2泛素结合酶结合的蛋白质，通过异肽键(例如，蛋白质主链上不存在的酰胺键)促进泛素与靶蛋白的赖氨酸的连接。蛋白质的泛素化导致靶蛋白被蛋白酶体降解。
[0006]RA190与泛素受体RPN13(ADRM1)共价结合，改变RPN13的功能，以与不能进入颗粒19S蛋白酶体的多泛素化的蛋白质相互作用，进而抑制蛋白酶体功能。参见公开于2016年4月21日的美国申请公开号2016/0106725，其通过引用并入本文。随后多泛素化蛋白的积累诱导细胞(例如，癌细胞)凋亡。在某些实施方案中，基于RA190的化合物可以直接将靶蛋白带到蛋白酶体。因此，需要既能结合泛素受体RPN13又能靶向DOT1L蛋白的化合物，其将选定的DOT1L蛋白带到蛋白酶体，从而诱导靶蛋白DOT1L的蛋白酶体降解。

技术实现思路

[0007]本公开源于以下认识：某些蛋白质(例如，DOT1L)与特定疾病(例如，增殖性疾病、癌症、良性肿瘤、病理性血管生成、炎性疾病、自身免疫性疾病和肌肉骨骼疾病)的发病机理相关，并且通过使用泛素受体RPN13的结合物(binder)将靶蛋白带到蛋白酶体而靶向选定的蛋白质(例如，DOT1L)进行降解，所述靶蛋白(例如，DOT1L)被蛋白酶体降解。特别地，可以将某些化合物用作治疗剂，该化合物能够利用涉及蛋白质体内平衡(例如，泛素化和蛋白酶体降解)的细胞机制来靶向某些蛋白质(例如，DOT1L)的降解。因此，本公开基于该发现提供了用于治疗与DOT1L相关的各种疾病(例如，癌症、良性肿瘤、病理性血管生成、炎性疾病和自身免疫性疾病)的新化合物、组合物和方法。本文描述了式(I)和(IA)的化合物。本文所述的化合物包括结合泛素受体RPN13的结构域，和结合靶标(例如，DOT1L蛋白)的另一个结构域，因此可用于促进靶标的降解(例如，DOT1L蛋白)。该化合物可用于治疗和/或预防与靶蛋白DOT1L相关的疾病或病况，例如，在有此需要的受试者中治疗和/或预防增殖性疾病(例如，癌症、良性肿瘤、病理性血管生成、炎性疾病和自身免疫性疾病)。还提供了包含本文所
述化合物的药物组合物和试剂盒。
[0008]在一个方面，本专利技术提供式(I)的化合物：
[0009][0010]以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药，其中R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、L和D如本文所定义。
[0011]在式(I)中，D是泛素受体RPN13的结合物，其中D为下式：
[0012][0013]以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。D来自RA 190，泛素受体RPN13的一种结合物。在式(I)中，部分是DOT1L的结合物。参见2016年3月3日公布的美国申请公开号US 2016/0060269，其通过引用并入本文。
[0014]式(I)的示例性化合物包括但不限于：
[0015][0016][0017]以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。
[0018]另一方面，本文描述了包含本文描述的化合物和任选的药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包括治疗或预防有效量的本文所述的化合物。所述药物组合物可用于在受试者或细胞中诱导靶标(例如，DOT1L蛋白)的降解，在有此需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病)，或在有此需要的受试者中预防疾病。在某些实施方案中，施用或使用的化合物诱导DOT1L蛋白的降解，从而治疗和/或预防与DOT1L相关的疾病(例如，增生性疾病、癌症、良性肿瘤、病理性血管生成、炎性疾病、自身免疫性疾病和肌肉骨骼疾病)。
[0019]在又一方面，本文描述了试剂盒，其包括装有本文描述的化合物或药物组合物的容器。本文所述的试剂盒可包括单剂量或多剂量的化合物或药物组合物。所述试剂盒可用于诱导受试者、生物样品、组织或细胞中DOT1L蛋白的降解，用于治疗有此需要的受试者中与DOT1L异常活性相关的疾病，用于预防有此需要的受试者中与DOT1L蛋白异常活性相关的疾病，用于治疗有此需要的受试者中的疾病(例如，增殖性疾病)和/或用于预防有此需要的受试者中的疾病(例如，增殖性疾病)。在某些实施方案中，本文所述的试剂盒还包括使用试剂盒中所含化合物或药物组合物的说明。
[0020]另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中诱导DOT1L蛋白降解的方法，该方法包括给受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。
[0021]另一方面，本公开提供了诱导生物样品、组织或细胞中DOT1L蛋白降解的方法，该
方法包括将生物样品、组织或细胞与有效量的本文所述的化合物或药物组合物接触。
[0022]在某些实施方案中，施用或使用的化合物选择性地诱导DOT1L蛋白的降解。DOT1L的降解因此治疗和/或预防与DOT1L相关的疾病(例如，增生性疾病、癌症、良性肿瘤、病理性血管生成、炎性疾病、自身免疫性疾病和肌肉骨骼疾病)。当化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒被称为“选择性地”、“特异性地”或“竞争性地”诱导靶标(例如，蛋白质)的降解时，该化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒以比另一种蛋白(例如，其他甲基转移酶)更大的程度(例如，不少于2倍、不少于5倍、不少于10倍、不少于30倍、不少于100倍、不少于1000倍或不少于10000倍；和/或：不超过2倍、不超过5倍、不超过10倍、不超过30倍、不超过100倍、不超过1000倍或不超过10000倍)诱导特定靶标(例如，DOT1L蛋白)的降解。
[0023]另一方面，本公开提供了杀死细胞(例如杀死癌细胞或肿瘤细胞)的方法，该方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：R8是氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基或氮保护基团；R9是氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基或氮保护基团；R
10
是氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基或氮保护基团；R
11
是卤素、任选取代的酰基或任选取代的烷基；R
12
的每个实例独立地是氢、任选取代的酰基或氧保护基团；L是接头；和D是泛素受体RPN13的结合物。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中D具有下式：其中：对于与相同碳原子结合的两个部分A的每组，一个A是氢，另一个A是以下之一：(i)苯基，任选被1
‑
5个选自由如下组成的组的取代基取代：
‑
R1、
‑
OR1、
‑
NR1R2、
‑
S(O)
q
R1、
‑
SO2R1R2、
‑
NR1SO2R2、
‑
C(O)R1、
‑
C(O)OR1、
‑
C(O)NR1R2、
‑
NR1C(O)R2、
‑
NR1C(O)OR2、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
CF3和
‑
OCF3；(ii)萘基，任选被1
‑
5个选自由如下组成的组的取代基取代：
‑
R1、
‑
OR1、
‑
NR1R2、
‑
S(O)
q
R1、
‑
SO2R1R2、
‑
NR1SO2R2、
‑
C(O)R1、
‑
C(O)OR1、
‑
C(O)NR1R2、
‑
NR1C(O)R2、
‑
NR1C(O)OR2、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
CF3和
‑
OCF3；(iii)5
‑
或6
‑
元单环杂芳基，具有1
‑
3个选自O、N和S的杂原子，任选被1
‑
3个选自由如下组成的组的取代基取代：
‑
R1、
‑
OR1、
‑
NR1R2、
‑
S(O)
q
R1、
‑
SO2R1R2、
‑
NR1SO2R2、
‑
C(O)R1、
‑
C(O)OR1、
‑
C(O)NR1R2、
‑
NR1C(O)R2、
‑
NR1C(O)OR2、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
CF3和
‑
OCF3；和(iv)8
‑
10元双环杂芳基，其含有1
‑
3个杂原子，所述杂原子选自由O、N和S组成的组；并且具有通过3至4个碳原子稠合到第二环的第一环，并且双环杂芳基任选被1
‑
3个选自由如下组成的组的取代基取代：
‑
R1、
‑
OR1、
‑
NR1R2、
‑
S(O)
q
R1、
‑
SO2R1R2、
‑
NR1SO2R2、
‑
C(O)R1、
‑
C(O)OR1、
‑
C(O)NR1R2、
‑
NR1C(O)R2、
‑
NR1C(O)OR2、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
CF3和
‑
OCF3；
Y是＝O、＝S、＝NR1或＝CR1R2R1和R2各自独立地选自由如下组成的组：氢、硝基、羟基、
‑
COOH、
‑
NH2、卤素、氰基和任选被1
‑
3个选自由如下组成的组的取代基取代的C1‑
C
14
烷基：C1‑
C
14
烷基、C1‑
C
14
卤代烷基、C1‑
C
14
烷氧基、硝基、羟基、
‑
COOH、
‑
NH2、C1‑
C
14
烷基氨基、C1‑
C
14
二烷基氨基、卤素和氰基；R7是氢、任选取代的C1‑6烷基或氮保护基团；Z选自由氢、任选取代的C1‑
C
14
烷基、任选取代的C3‑
C
10
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的烷基
‑
芳基和
‑
(CH2)
p
‑
K所组成的组；K是5或6元单环杂环或杂芳基，其含有1
‑
4个杂原子，所述杂原子选自由O、N和S组成的组，或者K是8
‑
10元双环杂芳基，其含有1
‑
4个杂原子，所述杂原子选自由O、N和S组成的组；p是选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；和q是选自由0、1、2、3和4组成的组的整数。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中对于与相同碳原子结合的两个部分A的每组，一个A是氢，另一个A是任选被R1取代的苯基。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中对于与相同碳原子结合的两个部分A的每组，一个A是氢，另一个A是被卤素取代的苯基。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中对于与相同碳原子结合的两个部分A的每组，一个A是氢，另一个A是被两个卤素取代的苯基。6.根据权利要求5所述的化合物，其中对于与相同碳原子结合的两个部分A的每组，一个A是氢，另一个A是被至少一个氯取代的苯基。7.根据权利要求5所述的化合物，其中对于与相同碳原子结合的两个部分A的每组，一个A是氢，另一个A是任选被R1取代的萘基。8.根据权利要求5所述的化合物，其中对于与相同碳原子结合的两个部分A的每组，一个A是氢，另一个A是5或6元单环杂芳基，其具有1
‑
3个选自由O、N和S所组成的组的杂原子，任选被R1取代。9.根据权利要求5所述的化合物，其中对于与相同碳原子结合的两个部分A的每组，一个A是氢，另一个A是含有1
‑
3个选自由O、N和S所组成的组的杂原子的8
‑
10元双环杂芳基，并且具有通过3
‑
4个碳原子与第二环稠合的第一环，其中双环杂芳基任选被R1取代。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中Y是＝O。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中Z是(C1‑3烷基)苯基或(C1‑3卤代烷基)苯基。12.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中Z是苯基或苄基。13.根据权利要求12所述的化合物，其中Z是苄基。14.根据权利要求2
‑
13中任一项所述的化合物，其中R7是氢。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中D具有下式：
16.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。17.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。18.根据权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究公司，
类型：发明
国别省市：