用于癌症治疗的KRAS抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及可用作KRAS抑制剂的式I化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物包含这类化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗癌症或肿瘤中的用途。物在治疗癌症或肿瘤中的用途。物在治疗癌症或肿瘤中的用途。

【技术实现步骤摘要】
用于癌症治疗的KRAS抑制剂


[0001]本专利技术涉及药物化学领域。更具体地，本专利技术涉及一类可用作KRAS抑制剂的具有新结构的化合物、包含这类化合物的药物组合物、制备这类化合物的方法以及这些化合物在治疗癌症中的用途。

技术介绍

[0002]Ras，即大鼠肉瘤致癌基因同系物，代表一组密切相关的单体球形蛋白，属于GTP酶蛋白家族。具体而言，在正常生理条件下，Ras接受生长因子和各种其他细胞外信号而被激活，负责调节细胞生长、存活、迁移和分化等功能。Ras的这些调节功能是通过GDP结合状态和 GTP结合状态之间的转换即“分子开关”来进行(Alamgeer等人，Current Opin Pharmacol.2013, 13:394
‑
401)。与GDP结合的Ras是非活性形式，处于休眠或关闭状态，此时信号系统关闭，当其暴露于一些促生刺激时会被活化，例如其可以被鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)诱导而释放 GDP并与GTP结合，结果是Ras被由此“开启”，从而转化为Ras活性形式，其募集并活化各类下游效应子，进行信号传递，能够将细胞表面的信号传送至细胞质中，从而控制众多关键的细胞过程如分化、存活和增殖(Zhi Tan等人，Mini
‑
Reviews in Medicinal Chemistry,2016,16, 345
‑
357)。
[0003]Ras具有GTP酶活性，其可以裂解GTP的末端磷酸而将其转化为GDP，即将其自身转化为非活性状态。但是Ras的内源性GTP酶活性非常低，将GTP
‑
Ras转化为GDP
‑
Ras需要外源性蛋白GAP(GTP酶激活蛋白)。GAP与Ras相互作用并促进GTP向GDP的转化。因此，任何影响Ras与GAP相互作用或者影响GTP向GDP转化的Ras基因突变，都会导致Ras长时间处于活化状态，由此向细胞持续传达生长和分裂的信号，刺激细胞不断增殖，最终导致肿瘤形成和发展。
[0004]在人类肿瘤相关的基因中，存在三种遍在表达的Ras基因H
‑
RAS、K
‑
RAS和N
‑
RAS，其分别编码高度同源的、约21KDa的HRas、NRas、KRas蛋白。1982年，研究人员首次发现Ras在癌细胞系中突变活化(Chang,E.H.等人，Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America,1982,79(16),4848
‑
4852)。随后在不同癌症类型中进行的大型基因组测序研究揭示，Ras蛋白在超过30％的癌症类型中发生突变，尤其在胰腺癌 (>90％)、结肠癌(45％)和肺癌(35％)中的突变率最高。转基因和基因工程小鼠模型也已经揭示，突变的Ras蛋白足以驱动并引发多种类型的癌症，且Ras致癌基因对于多种癌症类型的肿瘤的维持和进展也是至关重要的，例如在Ras突变癌症细胞系和癌症动物模型中，已经显示RNA 干预能够减缓肿瘤的生长。这些研究使得Ras肿瘤蛋白成为药学领域中广为接受的非常有吸引力的抗癌药物靶点。
[0005]研究表明，Ras突变最常见于KRas，约85％的Ras突变驱动的癌症中可以观察到KRas 突变；绝大部分Ras突变发生在密码子G12、G13和Q61上，其中约80％的KRas突变又发生于密码子12的甘氨酸处(G12C突变)。KRas突变常见于胰腺癌、肺腺癌、结直肠癌、胆囊癌、甲状腺癌和胆管癌，也可见于25％的非小细胞肺癌患者中(McCormick,F.等人，Clinical
Cancer Research 21(8),1797
‑
1801,2015)。因此，KRas突变蛋白已经成为Ras药物靶点研究中最重要的分支，对于其抑制剂的开发也被视为抗癌/肿瘤药物开发中非常具有前景的研发方向。
[0006]但是，过去三十多年针对Ras的药物研发显示，由于Ras蛋白表面光滑，缺少明显的用于结合小分子抑制剂的沟状或口袋装结构，而且其对鸟嘌呤底物的亲和力非常高(皮摩尔级)，使得其小分子抑制剂的开发陷入了难以解决的困境，由此Ras在业内长久以来被认为是“不可成药的”靶点。尽管如此，靶向Ras突变蛋白的持续努力已经取得了一些令人鼓舞的成果，一系列Ras抑制剂被开发出来，它们通过多种途径对Ras、尤其KRas突变进行抑制，包括直接靶向Ras、抑制Ras的表达水平、破坏Ras蛋白的定位、靶向合成致死组分、靶向Ras
‑
GEF 相互作用、靶向Ras和效应子的相互作用以及靶向Ras的二聚化(Zhi Tan等人，Mini
‑
Reviewsin Medicinal Chemistry,2016,16,345
‑
357)。
[0007]已经开发的Ras抑制剂，例如针对最常见的突变蛋白KRas
‑
G12C的抑制剂，包括变构共价抑制剂，例如6H05系列、喹唑啉系列、ARS系列以及四氢吡啶并嘧啶系列，还有正向结合共价抑制剂，这些抑制剂被综述在文献(Duan Ni等人，Pharmacology&Therapeutics, https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.06.007)中。若干专利文献中也述及了各种结构类型的 KRas抑制剂，例如CN10256421、US2019/0144444A1以及WO2019/110751A1等。
[0008]但是，上述KRas抑制剂仍然存在正待解决的问题，其“成药性”仍然不令人满意。例如，很多KRas依赖性癌症对于这类靶向治疗剂容易产生耐药性、存在副作用如脱靶效应、产生化学活性的代谢物、代谢稳定性差，或者产生免疫原性的共价加合物(John P.O
’
Bryan等人，Pharmacological Research 139(2019)503
‑
511；Duan Ni等人，Pharmacology&Therapeutics, https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.06.007)。因此，临床上仍然需要更多可供选择的KRas 抑制剂，这些抑制剂期望具有与已有抑制剂相当或改善的KRas抑制活性、改善的“成药性”、更好的安全性如较少的药物相互作用或代谢性质、改善的药代动力学性质，和/或针对不同的患者群体或者特定的肿瘤类型具有更高的选择性。
[0009]本专利技术提供了具有KRas突变蛋白抑制活性、尤其是KRas
‑
G12C抑制活性的新结构抑制剂化合物。这些本专利技术化合物、尤其是本专利技术优选的化合物因具有改进的结构模式，相比现有技术已有的KRas突变蛋白抑制剂，实现了以下技术效果：
[0010](1)保留了相当的或增强的、甚至显著增强的KRas突变蛋白以及本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，A选自C
‑
CN或N；X、Y和Z各自独立地选自C、N、O或S；为单键或双键；B环为含有3
‑
12个环原子的杂环基，其任选被一个或多个R
a
取代；R
a
每次出现时各自独立地选自
‑
OH、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
OC1‑6烷基、
‑
SC1‑6烷基、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
C1‑6烷基、
‑
C3‑8环烷基、卤素、
‑
NO2、
‑
CN和氧代基，其中出现的
‑
C1‑6烷基或
‑
C3‑8环烷基任选进一步被R
10
、
‑
OR
10
、卤素或CN取代；W选自
‑
C(O)
‑
CR1＝C(R2)2、
‑
C(O)
‑
C≡CR2、
‑
C(O)
‑
C≡N、
‑
S(O)1‑2‑
CR1＝C(R2)2、
‑
S(O)1‑2‑
C≡CR2、
‑
S(O)1‑2‑
C≡N；或W籍由其中的R1或R2与B环中W所连接的N以及与该N相邻的环原子一起形成与B环稠合的含氮杂环；L选自直接连接的键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)1‑2‑
、
‑
NR
10
‑
或
‑
CR8R9‑
；G选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)1‑2‑
、
‑
NR
10
‑
或
‑
CR8R9‑
；R1和R2各自独立地选自H、卤素、CN、NO2和任选被
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
N(R
10
)2或卤素取代的C1‑6烷基；R8和R9各自独立地选自H、卤素、CN、NO2和任选被卤素取代的C1‑6烷基或任选被卤素或R
10
取代的C3‑6环烷基；R
10
在每次出现时各自独立地选自H或任选被卤素取代的C1‑6烷基；R3选自
‑
(CH2)0‑6‑
R3’
，其中R3’
选自3
‑
12元杂环基、5
‑
12元杂芳基和C3‑
12
环烷基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
‑
OH、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
OC1‑6烷基、
‑
SC1‑6烷基、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基和5
‑
12元杂芳基，其中的C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基和5
‑
12元杂芳基任选进一步被卤素、
‑
R
10
、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
或N(R
10
)2‑
取代；R4选自C6‑
12
芳基或5
‑
12元杂芳基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
‑
OH、
‑
SH、
‑
NH2、
‑
OC1‑6烷基、
‑
SC1‑6烷基、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2、卤素、CN、NO2、氧代、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、5
‑
12元杂芳基、
‑
(CR
10
R
10
)0‑1‑
C(O)
‑
N(R
10
)2、
‑
(CR
10
R
10
)0‑1‑
C(O)
‑
OR
10
、
‑
(CR
10
R
10
)0‑1‑
S(O)1‑2‑
N(R
10
)2、
‑
(CR
10
R
10
)0‑1‑
S(O)1‑2‑
R
10
，其中的C1‑6烷基、C3‑8环烷
基、3
‑
12元杂环基和5
‑
12元杂芳基任选进一步被卤素、
‑
R
10
、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、N(R
10
)2取代，其中R
10
在每次出现时如上所定义，或连接于同一个C上的两个R
10
与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R
10
或卤素取代的C3‑8环烷基；R5选自H、卤素、NO2、CN、任选被一个或多个卤素取代的C1‑6烷基或任选被一个或多个卤素或R
10
取代的C3‑8环烷基；m为0或1；n选自0至3的整数；条件是：当m＝1时，X、Y、Z均各自独立地选自C或N，且表示双键；和当A为N且m＝1时，X和Y中至少一个不是C。2.根据权利要求1的化合物,其为式Ia或式Ib，其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物。3.根据权利要求2的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其为式Ia化合物，其中的稠合双环结构部分各自独立地选自化合物，其中的稠合双环结构部分各自独立地选自最优选其中包含X、Y和Z的环任选被0、1、2或3个R5取代。4.根据权利要求2的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其为式Ib
化合物，其中的稠合双环结构部分各自独立地选自各自任选被0、1或2个R5取代。5.根据权利要求1
‑
4任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中L选自直接连接的键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
10
‑
。6.根据权利要求1
‑
5任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B环选自优选其中各个B任选被R
a
取代,其中R
a
优选为H或C1‑6烷基，最优选为H或CH3。7.根据权利要求1
‑
6任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为
‑
C(O)
‑
CR1＝C(R2)2，其中R1和R2各自独立地选自H、F、甲基和二甲氨基甲基，最优选R1和R2均为H。8.根据权利要求1
‑
7任一项的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为
‑
(CH2)0‑3‑
R3’
，其中R3’
选自以下3
‑
12元杂环基或5
‑
12元杂芳基:12元杂芳基:12元杂芳基:其中R6和R7各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、1
‑
(二甲基氨基)乙基、1
‑
甲基
‑2‑
(二甲基氨基)乙基。9.根据权利要求1
‑
8的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：尚尔昌，张彦涛，仲伯禹，汪瑞祥，曹宜菊，陈光明，胡旭波，王孝文，
申请(专利权)人：泰励生物科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：