用于癌症治疗的KRas抑制剂制造技术

本发明专利技术提供可用作KRas抑制剂的具有式(I)结构的化合物、包含这类化合物的药物组合物、制备这类化合物的方法以及这些化合物在治疗癌症中的用途。癌症中的用途。癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
用于癌症治疗的KRas抑制剂


[0001]本专利技术涉及药物化学领域。更具体地，本专利技术涉及一类可用作KRas抑制剂的具有新结 构的化合物、包含这类化合物的药物组合物、制备这类化合物的方法以及这些化合物在治疗 癌症中的用途。

技术介绍

[0002]Ras，即大鼠肉瘤致癌基因同系物，代表一组密切相关的单体球形蛋白，属于GTP酶蛋 白家族。具体而言，在正常生理条件下，Ras接受生长因子和各种其他细胞外信号而被激活， 负责调节细胞生长、存活、迁移和分化等功能。Ras的这些调节功能是通过GDP结合状态和 GTP结合状态之间的转换即“分子开关”来进行(Alamgeer等人，Current Opin Pharmacol.2013， 13：394
‑
401)。与GDP结合的Ras是非活性形式，处于休眠或关闭状态，此时信号系统关闭， 当其暴露于一些促生刺激时会被活化，例如其可以被鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)诱导而释放 GDP并与GTP结合，结果是Ras被由此“开启”，从而转化为Ras活性形式，其募集并活化 各类下游效应子，进行信号传递，能够将细胞表面的信号传送至细胞质中，从而控制众多关 键的细胞过程如分化、存活和增殖(Zhi Tan等人，Mini
‑
Reviews in Medicinal Chemistry，2016， 16，345
‑
357)。
[0003]Ras具有GTP酶活性，其可以裂解GTP的末端磷酸而将其转化为GDP，即将其自身转 化为非活性状态。但是Ras的内源性GTP酶活性非常低，将GTP
‑
Ras转化为GDP
‑
Ras需要 外源性蛋白GAP(GTP酶激活蛋白)。GAP与Ras相互作用并促进GTP向GDP的转化。因此， 任何影响Ras与GAP相互作用或者影响GTP向GDP转化的Ras基因突变，都会导致Ras长 时间处于活化状态，由此向细胞持续传达生长和分裂的信号，刺激细胞不断增殖，最终导致 肿瘤形成和发展。
[0004]在人类肿瘤相关的基因中，存在三种遍在表达的Ras基因H
‑
RAS、K
‑
RAS和N
‑
RAS， 其分别编码高度同源的、约21KDa的HRas、NRas、KRas蛋白。1982年，研究人员首次发现 Ras在癌细胞系中突变活化(Chang，E.H.等人，Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America，1982，79(16)，4848
‑
4852)。随后在不同癌症类型中进行的大型基 因组测序研究揭示，Ras蛋白在超过30％的癌症类型中发生突变，尤其在胰腺癌(＞90％)、结 肠癌(45％)和肺癌(35％)中的突变率最高。转基因和基因工程小鼠模型也已经揭示，突变的Ras 蛋白足以驱动并引发多种类型的癌症，且Ras致癌基因对于多种癌症类型的肿瘤的维持和进 展也是至关重要的，例如在Ras突变癌症细胞系和癌症动物模型中，已经显示RNA干预能够 减缓肿瘤的生长。这些研究使得Ras肿瘤蛋白成为药学领域中广为接受的非常有吸引力的抗 癌药物靶点。
[0005]研究表明，Ras突变最常见于KRas，约85％的Ras突变驱动的癌症中可以观察到KRas 突变；绝大部分Ras突变发生在密码子G12、G13和Q61上，其中约80％的KRas突变又发 生于密码子12的甘氨酸处，例如G12C突变、G12D突变、G13D突变等。KRas突变常见于 胰腺癌、肺腺癌、结直肠癌、胆囊癌、甲状腺癌和胆管癌，也可见于25％的非小细胞肺癌患 者中
白来抑制异常的细胞增殖、从而治疗或预防肿瘤或癌症。
[0016]本专利技术第一方面提供式(I)的化合物、其异构体或它们药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0017][0018]其中，
[0019]A选自C
‑
R
a
或N，其中R
a
选自卤素、CN、硝基、C3‑6环烷基或任选被卤素取代的C1‑6烷 基；
[0020]R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素或C1‑6烷基，其中所述烷基任选被独立地选自卤 素、
‑
N(R
c
)2、
‑
OR
c
或3
‑
8元杂环烷基的基团取代；
[0021]Rb在每次出现时独立地选自H、卤素、CN或任选被卤素或CN取代的C1‑6烷基；
[0022]X选自键、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；
[0023]R4选自H、卤素、C1‑6烷基、
‑
C0‑6烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C0‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、
‑
C0‑6烷基
‑
C3‑8环烯基、
‑
C0‑6烷基
‑3‑
8元杂环烷基、
‑
C0‑6烷基
‑3‑
8元杂环烯基、
‑
C0‑6烷基
‑5‑
10元杂芳基，其 中所述烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基任选被独立地选自以下 的一个或多个基团取代：卤素、任选被卤素取代的C1‑6烷基、
‑
(CR
c
R
c
)0‑6‑
SR
c
、
‑
(CR
c
R
c
)0‑6‑
(CO)0‑ꢀ1‑
OR
c
、
‑
(CR
c
R
c
)0‑6‑
(CO)0‑1‑
N(R
c
)2，其中连接于芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基 或杂芳基上的
‑
(CR
c
R
c
)0‑6‑
(CO)0‑1‑
N(R
c
)2任选通过其中N上连接的基团、连同与其所连接的环 状基团上的原子及相邻的原子一起形成4
‑
7元含氮环状基团；
[0024]R
c
在每次出现时独立地选自H或任选被卤素取代的C1‑6烷基，或者其中连接在同一个碳 原子或氮原子上的两个R
c
各自独立地与它们所连接的碳原子或氮原子一起形成3
‑
6元环状基 团；
[0025]E选自卤素、
‑
O
‑
R
d
或
‑
N(R
d
)2‑
，其中R
d
各自独立地为H或任选被卤素取代的C1‑6烷基；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物，其中，A选自C
‑
R
a
或N，其中R
a
选自卤素、CN、硝基、C3‑6环烷基或任选被卤素取代的C1‑6烷基；R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素或C1‑6烷基，其中所述烷基任选被独立地选自卤素、
‑
N(R
c
)2、
‑
OR
c
或3
‑
8元杂环烷基的基团取代；R
b
在每次出现时独立地选自H、卤素、CN或任选被卤素或CN取代的C1‑6烷基；X选自键、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；R4选自H、卤素、C1‑6烷基、
‑
C0‑6烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C0‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、
‑
C0‑6烷基
‑
C3‑8环烯基、
‑
C0‑6烷基
‑3‑
8元杂环烷基、
‑
C0‑6烷基
‑3‑
8元杂环烯基、
‑
C0‑6烷基
‑5‑
10元杂芳基，其中所述烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基任选被独立地选自以下的一个或多个基团取代：卤素、任选被卤素取代的C1‑6烷基、
‑
(CR
c
R
c
)0‑6‑
SR
c
、
‑
(CR
c
R
c
)0‑6‑
(CO)0‑1‑
OR
c
、
‑
(CR
c
R
c
)0‑6‑
(CO)0‑1‑
N(R
c
)2，其中连接于芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基上的
‑
(CR
c
R
c
)0‑6‑
(CO)0‑1‑
N(R
c
)2任选通过其中N上连接的基团、连同与其所连接的环状基团上的原子及相邻的原子一起形成4
‑
7元含氮杂环；R
c
在每次出现时独立地选自H或任选被卤素取代的C1‑6烷基，或者其中连接在同一个碳原子或氮原子上的两个R
c
各自独立地与它们所连接的碳原子或氮原子一起形成3
‑
6元环状基团；E选自卤素、
‑
O
‑
R
d
或
‑
N(R
d
)2‑
，其中R
d
各自独立地为H或任选被卤素取代的C1‑6烷基；R5为m为0或1；表示芳族环；B和D各自独立地选自N或C；Z、G和Y各自独立地选自C、N、O或S；R6、R7和R8各自独立地选自H、卤素和任选被卤素取代的C1‑6烷基；条件是，B和D不同时为N；且Z、G、Y、D、B中至多三个不为C；或其异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
为10.式(II)化合物或其异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：A选自C
‑
R
a
或N，其中R
a
选自卤素；R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素或C1‑6烷基；R
b
在每次出现时独立地选自H、卤素、CN或任选被卤素或CN取代的C1‑6烷基；X选自键、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；R4选自H、卤素、C1‑6烷基、
‑
C0‑3烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C0‑3烷基
‑
C3‑8环烷基、
‑
C0‑3烷基
‑
C3‑8环烯基、
‑
C0‑3烷基
‑
包含1、2或3个独立的选自N、O或S的杂原子的3
‑
8元杂环烷基、
‑
C0‑3烷基
‑
包含1、2或3个独立的选自N、O或S的杂原子的3
‑
8元杂环烯基、
‑
C0‑3烷基
‑
包含1、2或3个独立的选自N、O或S的杂原子的5
‑
10元杂芳基，其中所述烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基任选被独立地选自以下的1、2或3个基团取代：卤素、任选被卤素取代的C1‑6烷基、
‑
(CR
c
R
c
)0‑6‑
OR
c
、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：尚尔昌，仲伯禹，张彦涛，宋光琳，汪瑞祥，唐冰清，胡旭波，
申请(专利权)人：泰励生物科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：