【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域。更具体地，本专利技术涉及一类可用作kras抑制剂的具有新结构的化合物、包含这类化合物的药物组合物、制备这类化合物的方法以及这些化合物在治疗癌症或肿瘤中的用途。
技术介绍
1、ras，即大鼠肉瘤致癌基因同系物，代表一组密切相关的单体球形蛋白，属于gtp酶蛋白家族。具体而言，在正常生理条件下，ras接受生长因子和各种其他细胞外信号而被激活，负责调节细胞生长、存活、迁移和分化等功能。ras的这些调节功能是通过gdp结合状态和gtp结合状态之间的转换即“分子开关”来进行(alamgeer等人，current opinpharmacol.2013,13:394-401)。与gdp结合的ras是非活性形式，处于休眠或关闭状态，此时信号系统关闭，当其暴露于一些促生刺激时会被活化，例如其可以被鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)诱导而释放gdp并与gtp结合，结果是ras被由此“开启”，从而转化为ras活性形式，其募集并活化各类下游效应子，进行信号传递，能够将细胞表面的信号传送至细胞质中，从而控制众多关键的细胞过程如分化、存活和增殖(zhi tan等人，mini-reviews inmedicinal chemistry,2016,16,345-357)。
2、ras具有gtp酶活性，其可以裂解gtp的末端磷酸而将其转化为gdp，即将其自身转化为非活性状态。但是ras的内源性gtp酶活性非常低，将gtp-ras转化为gdp-ras需要外源性蛋白gap(gtp酶激活蛋白)。gap与ras相互作用并促进gtp向gd
3、在人类肿瘤相关的基因中，存在三种遍在表达的ras基因h-ras、k-ras和n-ras，其分别编码高度同源的、约21kda的hras、nras、kras蛋白。1982年，研究人员首次发现ras在癌细胞系中突变活化(chang,e.h.等人，proceedings of the national academy ofsciences of the united states of america,1982,79(16),4848-4852)。随后在不同癌症类型中进行的大型基因组测序研究揭示，ras蛋白在超过30％的癌症类型中发生突变，尤其在胰腺癌(>90％)、结肠癌(45％)和肺癌(35％)中的突变率最高。转基因和基因工程小鼠模型也已经揭示，突变的ras蛋白足以驱动并引发多种类型的癌症，且ras致癌基因对于多种癌症类型的肿瘤的维持和进展也是至关重要的，例如在ras突变癌症细胞系和癌症动物模型中，已经显示rna干预能够减缓肿瘤的生长。这些研究使得ras肿瘤蛋白成为药学领域中广为接受的非常有吸引力的抗癌药物靶点。
4、研究表明，ras突变最常见于kras，约85％的ras突变驱动的癌症中可以观察到kras突变；绝大部分ras突变发生在密码子g12、g13和q61上，其中约80％的kras突变又发生于密码子12的甘氨酸处，例如g12c突变、g12d突变、g12v突变、g12a突变、g12r突变、g12s突变、g13d突变及q61h突变等。kras突变常见于胰腺癌、肺腺癌、结直肠癌、胆囊癌、甲状腺癌和胆管癌，也可见于25％的非小细胞肺癌患者中(mccormick,f.等人，clinical cancerresearch 21(8),1797-1801,2015)。因此，kras突变蛋白已经成为ras药物靶点研究中最重要的分支，对于其抑制剂的开发也被视为抗癌/肿瘤药物开发中非常具有前景的研发方向。
5、但是，过去几十年针对ras的药物研发显示，由于ras蛋白表面光滑，缺少明显的用于结合小分子抑制剂的沟状或口袋装结构，而且其对鸟嘌呤底物的亲和力非常高(皮摩尔级)，使得其小分子抑制剂的开发陷入了难以解决的困境，由此ras在业内长久以来被认为是“不可成药的”靶点。同时，目前仍然非常需要作为kras抑制剂的更多结构类型或模式的化合物，提供更多的治疗选择，或者提供相对于现有kras抑制剂而言进一步改进的抑制活性，从而为临床提供更强效的治疗药物。
6、本专利技术解决了这些和其他需求。本专利技术提供了具有kras突变蛋白抑制活性的新结构抑制剂化合物。这些本专利技术化合物因具有改进的结构模式，相比现有技术已有的kras突变蛋白抑制剂，具有增强的抑制kras突变蛋白的活性以及对相关肿瘤抑制活性，具有良好的药代动力学性质，从而具有良好的成药性，比如能够以方便的方式给药后更容易在体内吸收，且毒副作用减少，具有改善的耐药性和安全性，以及降低的药物相互作用风险。
技术实现思路
0、专利技术简述
1、本专利技术提供了本文如下所定义的具有结构式(i)的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物：
2、
3、其中各个基团的定义如专利技术详述部分所定义。
4、本专利技术还提供了包含本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物以及任选的药学可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
5、本专利技术还提供了用作药物的本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
6、本专利技术还提供了本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，用作ras突变蛋白、尤其是kras突变蛋白(例如g12c突变、g12d突变、g12v突变、g12a突变、g12r突变、g12s突变、g13d突变及q61h突变蛋白)及kras扩增型细胞的抑制剂。
7、本专利技术还提供了用于治疗和/或预防由ras突变蛋白、尤其是kras突变蛋白(例如g12c突变、g12d突变、g12v突变、g12a突变、g12r突变、g12s突变、g13d突变及q61h突变蛋白)及kras扩增介导的疾病的本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，或包含其的药物组合物。
8、本专利技术还提供了本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含其的药物组合物用于治疗和/或预防由ras突变蛋白、尤其是kras突变蛋白(例如g12c突变、g12d突变、g12v突变、g12a突变、g12r突变、g12s突变、g13d突变及q61h突变蛋白)及kras扩增介导的疾病的用途。
9、本专利技术还提供了本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物、或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由ras突变蛋白、尤其是kras突变蛋白(例如g12c突变、g12d突变、g12v突变、g12a突变、g12r突变、g12s突变、g13d突变及q本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，
2.权利要求1的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X所在的稠合双环部分为其中R5为卤素，R6选自卤素、C1-6烷基或C2-6炔基，W为-OH，且R9和R10各自独立地选自H或卤素，例如
3.权利要求1的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X所在的稠合双环部分为其中R5为H或卤素，R6选自卤素、C1-6烷基或C2-6炔基，W为-OH，且R9和R10各自独立地选自H或卤素，例如
4.权利要求1至3任一项的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B为被1-2个R8取代，优选更优选其中R8之一为-OH且另一个为-C1-6烷基。
5.权利要求1至4任一项的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
6.权利要求5的式(I)
7.权利要求1至6任一项的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y为O。
8.权利要求1至7任一项的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R7选自H、F、Cl、CN和-CF3。
9.权利要求1的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其具有以下子通式：
10.权利要求9的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
11.权利要求10的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中对于式(I-A’-2)、(I-C’-2)、(I-A”’-2)或(I-C”’-2)，
12.权利要求9至11任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中分别为
13.权利要求9至12任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中结构片段为
14.化合物或其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其为实施例1-185的化合物。
15.药物组合物，包含根据权利要求1-14任一项的化合物其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂。
16.权利要求1-14任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或权利要求15的药物组合物，用作药物，用于治疗和/或预防由KRas突变及KRAS扩增介导的疾病。
17.权利要求1-14任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或根据权利要求15的药物组合物在制备用于预防或治疗由KRas突变及KRAS扩增介导的疾病的用药物中的用途。
18.权利要求17的用途，其中由KRas突变及KRAS扩增介导的疾病选自：胰腺癌、肺癌、肺腺癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤。
19.权利要求18的用途，其中由KRas突变及KRAS扩增介导的疾病选自胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肺腺癌、肺癌、胆管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、白血病；最优选选自胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肺腺癌、胆管癌。
20.治疗和/或预防由Ras突变蛋白、尤其是KRas突变蛋白及KRAS扩增介导的疾病的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的根据权利要求1-14任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或根据权利要求15的药物组合物。
21.权利要求20的方法，其中由KRas突变及KRAS扩增介导的疾病选自胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肺腺癌、肺癌、胆管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、白血病；最优选选自胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肺腺癌、胆管癌。
...【技术特征摘要】
1.式(i)的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，
2.权利要求1的式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中x所在的稠合双环部分为其中r5为卤素，r6选自卤素、c1-6烷基或c2-6炔基，w为-oh，且r9和r10各自独立地选自h或卤素，例如
3.权利要求1的式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中x所在的稠合双环部分为其中r5为h或卤素，r6选自卤素、c1-6烷基或c2-6炔基，w为-oh，且r9和r10各自独立地选自h或卤素，例如
4.权利要求1至3任一项的式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中b为被1-2个r8取代，优选更优选其中r8之一为-oh且另一个为-c1-6烷基。
5.权利要求1至4任一项的式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
6.权利要求5的式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中q为
7.权利要求1至6任一项的式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y为o。
8.权利要求1至7任一项的式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r7选自h、f、cl、cn和-cf3。
9.权利要求1的式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其具有以下子通式：
10.权利要求9的式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
11.权利要求10的式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中对于式(i-a’-2)、(i-c’-2)、(i-a”’-2)或(i-c”’-2)，
12.权利要求9至11任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：尚尔昌，仲伯禹，张彦涛，宋光琳，郑爱军，陈国猛，侯福良，汪瑞祥，董春兰，
申请(专利权)人：泰励生物科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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