多功能环二核苷酸及其用途制造技术

本发明专利技术涉及式(X)的多功能环二核苷酸化合物及其衍生物，其可作为细胞凋亡诱导剂或细胞毒性剂的前药用于诱导细胞凋亡或抗病毒，又可调控免疫通路以产生有治疗益处的免疫应答。本公开进一步涉及包含本发明专利技术环二核苷酸化合物的药物组合物和药物组合、用于合成其的方法以及其医疗用途。及其医疗用途。及其医疗用途。

【技术实现步骤摘要】
多功能环二核苷酸及其用途


[0001]本专利技术涉及多功能环二核苷酸化合物及其衍生物，其功能包括可作为细胞凋亡诱导剂或细胞毒性剂的前药用于诱导肿瘤细胞凋亡或抗病毒，又作为免疫调节剂以调控免疫通路以产生有治疗益处的免疫应答，特别是激活STING所介导的免疫通路。本公开进一步涉及包含本专利技术环二核苷酸化合物的药物组合物和药物组合、用于合成其的方法以及其医疗用途。

技术介绍

[0002]癌症是一种以细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性为生物学特征的恶性疾病，已经成为人类的重要死亡原因之一，且在世界范围内发病率仍在持续增长；同时，病毒感染也已在世界范围内导致数以百万计的人类死亡。
[0003]在抗癌/抗肿瘤和抗病毒感染的治疗策略中，抗代谢的核苷类似物是主要的治疗手段之一。具体地，抗代谢的核苷类药物本身并不能直接发挥作用，必须在体内经过各种细胞激酶被转化为三磷酸化的形式，作为伪代谢物成为聚合酶的活性底物，经核酸生物合成途径被嵌入DNA或RNA中，抑制DNA或RNA的修饰和延伸，或抑制DNA或RNA合成相关的反转录酶，由此诱导肿瘤细胞的凋亡或阻止病毒的复制，表现出细胞毒性，可用于癌症/肿瘤或病毒感染的治疗；同时，因核苷类药物细胞毒性产生的细胞碎片会引起宿主细胞的免疫反应，从而进一步抑制肿瘤细胞或病毒的生长和繁殖。
[0004]目前临床上使用的抗癌性核苷类，可以列举以下：
[0005][0006][0007]但是核苷类药物分子结构上有多个羟基、氨基等活性基团，导致透膜效率低、稳定性欠缺、药代性质差，常常需要特殊或者频繁地给药，给患者带来了诸多不便。因此，寻找新的核苷类药物改进方案一直是一个活跃的药物研发领域。
[0008]内源性环状二核苷酸(CDN)cGAMP是先天免疫系统的重要组成部分
‑ꢀ
cGAS
‑
STING(环状GMP
‑
AMP合酶
‑
干扰素基因刺激物)信号通路
‑
的重要环节。具体地，cGAS与来自肿瘤细胞、濒死细胞、病毒、细菌或线粒体的DNA相互作用，催化ATP和GTP合成环状二核苷酸(CDN)cGAMP。所生成的内源性 cGAMP进一步结合内质网膜(ER)上的STING，与cGAMP结合的STING被激活，经历构象改变，易位至Golgi，诱导关键的转录因子IRF
‑
3和NF
‑
κB的活化，后者进入细胞核，诱导表达I型干扰素和促炎细胞因子如IL
‑
6、TNF
‑
α和 IFN
‑
γ(Jiang等人，cGAS
‑
STING，an important pathway in cancer immunotherapy， Journal of Hematology&Oncology，2020，13：81；Xiangling Cui等人，STINGmodulators：Predictive significance in drug discovery，European Journal of MedicinalChemistry 182(2019)111591)。
[0009][0010]而本领域已熟知，I型干扰素不仅显示出抗病毒活性，还可直接抑制人类肿瘤细胞增殖、通过诱导适应性和先天免疫细胞的激活而显著增强抗肿瘤免疫应答以及通过调节与组织重塑相关的酶表达来抑制肿瘤侵袭，因此可用作抗癌剂。
[0011]鉴于内源性环状二核苷酸(CDN)cGAMP是上述先天免疫系统响应于病毒和肿瘤、最终促成干扰素或促炎细胞因子生成并由此实现治疗益处的关键介体，已经有一系列CDN STING激动剂被合成并经过实验室活性验证，其实例例如描述于WO2014/189805、WO2017/027645以及WO2018/060323中。但是，基于 CDN的现有治疗仍然缺乏足够的临床治疗效果，因此也仍然需要改进的基于 CDN的STING激动剂，以提供更为安全和强效的抗病毒或抗肿瘤效果。
[0012]根据本领域共识，STING通路可由外源DNA(肿瘤或病毒等)激活。如无蛋白新抗原的介导，STING通路通过干扰素等驱动的下游促炎因子缺乏靶向性，导致自免反应耐受性差、治疗窗口窄。第一代的单一STING激动剂与PD
‑
1抗体联用依旧聚焦在系统性免疫的激
活，没有能够解决适应性免疫的选择性问题以及激起肿瘤微环境的响应。
[0013]本专利技术的化合物一方面作为已知高活性的STING激动剂，激活信号通路，释放干扰素及其他炎症因子，激活免疫系统；其次，它的细胞毒功能随后被启动，选择性地杀死肿瘤，释放大量肿瘤新抗原和肿瘤DNA，以建立适应性免疫的识别功能，训练免疫系统有的放矢；再次，肿瘤新抗原和肿瘤DNA继续激活STING 通路和其他免疫系统，杀伤肿瘤细胞；最后，释放的肿瘤新抗原被DC细胞识别，与T细胞相互作用，形成免疫记忆，达到对远程瘤和癌细胞迁移的长期控制。
[0014]具体地，本申请在寻找新的、具有改进性质的细胞毒性核苷类药物的过程中，将具有细胞毒性作用的核苷类药物开创性地作为构建单元引入CDN的分子结构，即在CDN的分子水平引入隐蔽的细胞毒性药效基团。由此形成的新型 CDN药物分子，首先能够激活STING从而诱导I型干扰素产生，进而实现抗病毒或抗肿瘤免疫治疗效果。更具创新性的是，本专利技术的分子在体内分解形成的产物即核苷细胞毒性药，能够特异性干扰核酸的代谢、阻止细胞的分裂和繁殖、导致肿瘤细胞死亡或阻止病毒复制，释放肿瘤DNA以持续激活STING，并释放肿瘤新抗原以建立适应性免疫的识别功能，训练免疫系统有的放矢，克服了单独的核苷类药物透膜效率低、稳定性欠缺、药代性质差、常常需要特殊或者频繁给药的缺陷，同时也克服了持续激活STING通路需要的外源性DNA(如肿瘤DNA) 的来源问题。更重要的是，本申请披露的分子所具有的CDN结构骨架能够激活 STING、从而诱导I型干扰素产生、进而实现抗病毒或抗肿瘤免疫治疗效果。另一方面，本专利技术新型CDN分子中隐蔽的细胞毒性药效团会适时释放产生细胞凋亡碎片，为免疫系统提供针对肿瘤或病毒的抗原，在免疫白细胞亚群的协同下产生抗体
‑
抗原应答，从而提供针对所遇抗原的“免疫记忆”或持久免疫的能力。
[0015]由此，本专利技术提供一类新的CDN化合物，通过亚分子水平的药物联用，同时实现病毒感染或肿瘤的抗代谢治疗和免疫抑制，相比单独的细胞毒性药或者单纯的CDN STING激动剂，能够提供增强、甚至协同的效果。
[0016]需要说明的是，提供以上对专利技术背景的讨论仅仅是为了有助于读者理解本专利技术，并不承认描述或构成本专利技术的现有技术。
[0017]专利技术概述
[0018]本专利技术的目的在于提供一组基于环状二核苷酸结构的新的抗病毒或抗肿瘤化合物。
[0019]一方面，本专利技术提供一组具有以下通式的环状二核苷酸化合物、其立体异构体、互变异构体、稳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(II)的环状二核苷酸化合物，其中B1为被X取代的腺嘌呤其中X选自Cl、F或NHC1‑6烷基；或任选被R
a
取代的胞嘧啶其中R
a
选自H或
‑
C(O)
‑
C1‑
14
烷基；R1和R1’
各自独立地选自H、F或
‑
OH；B2选自任选被X取代的腺嘌呤其中X选自H、F或Cl；任选被R
a
取代的胞嘧啶其中R
a
选自H或
‑
C(O)
‑
C1‑
14
烷基；或鸟嘌呤其中的OH任选被C1‑6烷基取代；表示磷酸键可连接至戊糖的2
‘
位或3
‘
位，二者中未与磷酸成环的位点被R2和R2’
取代；和R2和R2’
各自独立地选自H、
‑
OH或F；条件是，当B1或B2之一为任选被R
a
取代的胞嘧啶时，其所连接的戊糖环上与其相邻的碳原子被两个F取代；其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。2.根据权利要求1的式(II)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药
学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中表示磷酸键连接至戊糖的3
’
位，式(II)具有3.根据权利要求2的化合物，其中B1为R1和R1’
均为H，或R1和R1’
之一为H，另一个为F。4.根据权利要求2的化合物，其中B1为被X取代的腺嘌呤其中X选自NHC1‑6烷基，优选NHCH3，R1和R1’
均为H，或R1和R1’
之一为H，另一个为F。5.根据权利要求2的化合物，其中B1为任选被R
a
取代的胞嘧啶其中R
a
选自H或
‑
C(O)
‑
C1‑
14
烷基，R1和R1’
均为F。6.根据权利要求2
‑
5任一项的化合物，其中B2为鸟嘌呤或腺嘌呤R2和R2’
之一为H，另一个选自
‑
OH或F。
7.根据权利要求2
‑
5任一项的化合物，其中B2为被X取代的腺嘌呤其中X为Cl，R2和R2’
之一为H，另一个为F，或R2和R2’
均为H。8.根据权利要求2
‑
5任一项的化合物，其中B2是任选被R
a
取代的胞嘧啶其中R
a
选自H或
‑
C(O)
‑
C1‑
14
烷基，R2和R2’
均为F。9.根据权利要求1的式(II)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中表示磷酸键连接至戊糖的2
‘
位，式(II)具有10.根据权利要求9的化合物，其中B1为R1和R1’
均为H，或R1和R1’
之一为H，另一个为F。11.根据权利要求9的化合物，其中B1为被X取代的腺嘌呤其中X为NHC1‑6烷基，优选NHCH3，R1和R1’
均为H，或R1和R1’
之一为H，另一个为F。12.根据权利要求9的化合物，其中B1为任选被R
a
取代的胞嘧啶其中R
a
选自H
或
‑
C(O)
‑
C1‑
14
烷基，R1和R1’
均为F。13.根据权利要求9
‑
12任一项的化合物，其中B2为鸟嘌呤或腺嘌呤R2和R2’
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张彦涛，屈粒，楼良，郑普吉，吕飞，
申请(专利权)人：泰励生物科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：