环二核苷酸化合物及使用方法技术

公开了环二核苷酸化合物及使用方法、合成该化合物的方法、包含该化合物的药物组合物以及化合物和组合物在医学治疗中的用途。及化合物和组合物在医学治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
环二核苷酸化合物及使用方法
[0001]本申请是申请号为201780030376.9、申请日为2017年3月17日、专利技术名称为“环二核苷酸化合物及使用方法”的专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉援引
[0003]本申请要求了2016年3月18日提交的美国临时申请号62/310,364、2016年6月28日提交的美国临时申请号62/355,382和2016年9月17日提交的美国临时申请号62/396,140的优先权，每篇申请的全部内容均通过引用的方式并入本文。


[0004]本专利技术提供了新型环二核苷酸cGAMP类似物、其药物组合物、它们的合成方法以及它们在医学疗法中的用途。特别地，本专利技术的化合物通过活化STING(干扰素基因刺激因子)增强身体免疫应答，并可用于癌症、感染性疾病和免疫病症的免疫疗法。所述化合物还可用作用于开发针对癌症和感染性疾病的疫苗的佐剂。

技术介绍

[0005]细胞溶质DNA诱导I型干扰素和其他细胞因子，其对于抵抗微生物感染和恶性细胞的免疫防御是重要的，但是也能导致自身免疫。这种DNA信号传导通路需要衔接体蛋白STING(干扰素基因刺激因子)和转录因子IRF3，但DNA传感机理直到最近都是不明确的。德克萨斯大学的WO 2014099824公开了哺乳动物细胞溶质提取物在DNA但不在RNA的存在下由ATP和GTP体外合成环
‑
GMP
‑
AMP(cGAMP)。哺乳动物细胞的DNA转染或DNA病毒感染还触发了cGAMP产生。cGAMP与STING结合，导致激活IRF3并诱导I型干扰素，包括β干扰素(IFN
‑
β)。因此，cGAMP代表复细胞动物中的第一个环二核苷酸，并且其功能为作为内源性第二信使触发响应于细胞溶质DNA的干扰素产生。
[0006]通过生物化学分级和定量质谱，WO 2014099824的专利技术人也鉴定了一种cGAMP合酶(cGAS)，其属于核苷酸转移酶家族。cGAS的过表达激活转录因子IRF3并以STING
‑
依赖性方式诱导IFN。cGAS的敲低(Knockdown)通过DNA转染或DNA病毒感染抑制IRF3激活和IFN诱导。cGAS与细胞质中的DNA结合并催化cGAMP合成。这些结果表明cGAS是细胞溶质DNA传感器，其通过产生第二信使cGAMP诱导干扰素。WO2014099824的专利技术人还确定了他们分离和合成的第二信使cGAMP含有两个磷酸二酯键，一个在GMP的2
’‑
OH和AMP的5
’‑
磷酸酯之间，另一个在AMP的3
’‑
OH和GMP的5
’‑
磷酸酯之间；该分子称为2
’3’‑
cGAMP。
[0007]此后，该领域的其他几项专利申请已公开：
[0008]Aduro Biotech的US20140205653和US 20140341976分别公开了激活和抑制STING的环二核苷酸(CDN)化合物。具体地，该专利技术的CDN以包含一种或多种环状嘌呤二核苷酸的组合物的形式提供，所述环状嘌呤二核苷酸激活或抑制STING依赖性TBK1激活以及导致的I型干扰素的产生。
[0009]芝加哥大学的WO 2015077354 A1公开了通过肿瘤内施用干扰素基因刺激因子(STING)激动剂来治疗癌症的方法和组合物。在一些实施方案中，提供了关于治疗受试者癌
症的方法的组合物和方法，包括向受试者施用有效量的干扰素基因刺激因子(STING)激动剂，其中STING激动剂通过肿瘤内施用。
[0010]复旦大学的WO 2015161762公开了环二核苷酸cGAMP用于制备抗肿瘤药物的用途，其中肿瘤是胃癌、肺癌、结肠癌、肝瘤、前列腺癌或胰腺癌。显示cGAMP在缺乏免疫的小鼠中抑制人肿瘤细胞系的生长。
[0011]葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的WO 2015185565公开了一类环二核苷酸化合物或其药学上可接受的盐和互变异构体、含有所述化合物的组合物、组合和药物以及它们的制备方法。该专利技术还涉及所述化合物、组合、组合物和药物在治疗其中调节STING是有益的疾病和病况(例如炎症、过敏和自身免疫疾病、感染性疾病、癌症)中的用途以及作为疫苗佐剂的用途。
[0012]Memorial Sloan Kettering Cancer Center的WO 2014179335公开了与cGAMP的异构体的用途和/或开发有关的组合物、方法、试剂盒和测定以及酶cGAS的结构。
[0013]仍然需要发现和开发用于医学治疗的新的环二核苷酸cGAMP类似物。具体而言，仍需要比内源性cGAMP具有更好的效力、稳定性和特异性的cGAMP类似物。尚未开发出在在人类疾病(包括癌症和感染性疾病)的动物模型中具有卓越的安全性和有效性的cGAMP类似物。

技术实现思路

[0014]式I包括式Ia
–
Ii。
[0015]在一个方面，本专利技术提供了式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：
[0016][0017]其中：
[0018]a和b独立地为0或1且a+b＝1，当a为1时，b为0，并且R5不存在；并且当a为0时，b为1，并且R4不存在；
[0019]X1和X2在五元环中独立地为O、S或Se；
[0020]从X1的α碳开始的L1和从X2的α碳开始的L2独立地为
‑
CH2O
‑
P(O)R6‑
O
‑
、
‑
CH2O
‑
P(S)R6‑
O
‑
、
‑
C(Y1)(Y2)O
‑
P(O)R6‑
C(Y3)(Y4)
‑
、
‑
CH2NHSO2NH
‑
、
‑
CH2NHC(O)NH
‑
、
‑
CH2NHC(S)NH
‑
、
‑
CH2NHC(NH)NH
‑
、
‑
CH2NHC(O)CH2‑
、
‑
CH2NHSO2CH2‑
、
‑
CH2CH2C(O)NH
‑
、
‑
CH2CH2SO2NH
‑
、
‑
CH2NH(3,4
‑
二氧代环丁烯
‑
1,2
‑
二基)NH
‑
、或
[0021]c是0、1或2；
[0022]d、e和f独立地为0或1；
[0023]Y1、Y2、Y3和Y4独立地为H或F；
[0024]R6是羟基，巯基，C1‑6烷基，选择性地被一个或多个卤素、巯基、羟基、羰基、羧基、羰基氧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物，其中该化合物具有式Ic：其中：Z
12
和Z
15
是N；Z
13
、Z
14
、Z
16
和Z
17
独立地是CH或N；R3是正丙基或2,2,2
‑
三氟乙基
‑
O
‑
；R4是羟基；R9和R
10
独立地为羟基；巯基；C1‑6烷基；被一个或多个卤素、巯基、羟基、羧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基或叠氮基官能化的C1‑6烷基；C1‑6烷氧基；被一个或多个卤素、巯基、羟基、羧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基或叠氮基官能化的C1‑6烷氧基；C3‑5烯基
‑
O
‑
；C3‑5炔基
‑
O
‑
；低聚(乙二醇)；聚(乙二醇)；硼烷根基(
‑
BH3–
)或
‑
NR7R8；R7和R8独立地为氢，C1‑6烷基；被一个或多个卤素、巯基、羟基、羧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基或叠氮基官能化的C1‑6烷基；环
‑
(C1‑6烷基)
‑
；被一个或多个卤素、巯基、羟基、羧基、C1‑6烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基或二(C1‑6烷基)氨基官能化的环
‑
(C1‑6烷基)
‑
；环
‑
(C1‑6氧杂烷基)
‑
，或被一个或多个卤素、巯基、羟基、C1‑6羟基烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基或二(C1‑6烷基)氨基官能化的环
‑
(C1‑6氧杂烷基)
‑
；或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的化合物，其中Z
13
和Z
16
是CH。3.权利要求1的化合物，其中Z
14
和Z
17...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟博宇，孙立军，魏奇，戴元伟，陈绰，陈志坚，石和平，
申请(专利权)人：德克萨斯系统大学评议委员会，
类型：发明
国别省市：