含有吡啶环的作为MALT1抑制剂的衍生物制造技术

公开了用于治疗受MALT1的调节影响的疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物由以下式(I)表示：式(I)，其中变量在本文中定义。量在本文中定义。量在本文中定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有吡啶环的作为MALT1抑制剂的衍生物


[0001]本专利技术涉及作为MALT1(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1)抑制剂的新颖化合物。这些化合物可用于治疗疾病、综合征、病症或障碍，特别是MALT1相关的疾病、综合征、病症或障碍，包括但不限于癌症和免疫性疾病。本专利技术还涉及包含一种或多种此类化合物的药物组合物、制备此类化合物和组合物的方法，以及此类化合物或药物组合物用于治疗与MALT1抑制剂相关的癌症和自身免疫疾病、综合征、障碍或病症的用途。

技术介绍

[0002]MALT1(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位1)是经典NF
K
B信号传导途径的关键介体。MALT1是唯一的人类副胱天蛋白酶(paracaspase)，且转导来自B细胞受体(BCR)和T细胞受体(TCR)的信号。MALT1是受体激活后形成的CBM复合物的活性亚基。该CBM复合物由三种蛋白质的多个亚基组成：CARD11(胱天蛋白酶募集结构域家族成员11)、BCL10(B细胞CLL/淋巴瘤10)和MALT1。MALT1通过两种机制影响NF
K
B信号传导：首先，MALT1作为支架蛋白发挥作用并募集NF
K
B信号传导蛋白，例如TRAF6、TAB
‑
TAK1或NEMO
‑
IKKα/β；其次，MALT1作为半胱氨酸蛋白酶切割并由此灭活NF
K
B信号传导的负调控因子，例如RelB、A20或CYLD。MALT1活性的最终终点是NF
K
B转录因子复合物的核易位和NF
K
B信号传导的激活(Jaworski等人,Cell Mol Life Science[细胞与分子生命科学]2016.73,459
‑
473)。
[0003]NF
K
B信号传导的组成性激活是ABC
‑
DLBCL(激活的B细胞样亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤，其是DLBCL的更具攻击性的形式)的标志。DLBCL是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的最常见形式，大约占淋巴瘤病例的25％，而ABC
‑
DLBCL大约占DLBCL的40％。在ABC
‑
DLBCL患者中，NF
K
B途径激活是由信号传导组分(例如，CD79A/B、CARD11、MYD88或A20)的突变驱动的(Staudt,Cold Spring Harb Perspect Biol[冷泉港生物学展望]2010,2；Lim等人,Immunol Rev[免疫学评论]2012,246,359
‑
378)。
[0004]使用BTK抑制剂(例如依鲁替尼)提供了在ABC
‑
DLBCL中抑制NF
K
B信号传导有效的临床概念证明。MALT1在NF
K
B信号传导途径中BTK的下游，并且MALT1抑制剂可靶向对依鲁替尼无反应的ABC
‑
DLBCL患者(主要是具有CARD11突变的患者)，以及治疗已获得对依鲁替尼的抗性的患者。
[0005]MALT1蛋白酶的小分子工具化合物抑制剂已在ABC
‑
DLBCL的临床前模型中表现出功效(Fontan等人,Cancer Cell[癌细胞]2012,22,812
‑
824；Nagel等人,Cancer Cell[癌细胞]2012,22,825
‑
837)。有趣的是，已经描述了MALT1蛋白酶功能的共价催化位点和变构抑制剂，这表明该蛋白酶的抑制剂可用作药剂(Demeyer等人,Trends Mol Med[分子医学趋势]2016,22,135
‑
150)。
[0006]产生API2
‑
MALT1融合癌蛋白的染色体易位是在MALT(粘膜相关淋巴组织)淋巴瘤中鉴定的最常见的突变。API2
‑
MALT1是NF
K
B途径的有效激活剂(Rosebeck等人,World J Biol Chem[世界生物化学杂志]2016,7,128
‑
137)。API2
‑
MALT1模拟配体结合的TNF受体，促进RIP1(其充当用于激活经典NF
K
B信号传导的支架)的TRAF2依赖性泛素化。此外，已显示
API2
‑
MALT1切割并生成NF
K
B诱导激酶(NIK)的稳定的组成型活性片段，从而激活非经典NF
K
B途径(Rosebeck等人,Science[科学],2011,331,468
‑
472)。
[0007]除淋巴瘤外，已显示MALT1在先天性和适应性免疫中起关键作用(Jaworski M等人,Cell Mol Life Sci.[细胞与分子生命科学]2016)。MALT1蛋白酶抑制剂可减轻小鼠实验性变应性脑脊髓炎(多发性硬化症的小鼠模型)的疾病发作和进展(Mc Guire等人,J.Neuroinflammation[神经炎症杂志]2014,11,124)。表达催化性失活的MALT1突变体的小鼠显示出边缘区B细胞和B1 B细胞的缺失，以及以T和B细胞激活和增殖减少为特征的一般免疫缺陷。然而，那些小鼠在9至10周龄时也会发生自发性多器官自身免疫炎症。仍知之甚少的是，为什么失效MALT1蛋白酶敲入型小鼠显示出耐受性的破坏，而常规MALT1 KO小鼠却没有显示。一种假设表明，失效MALT1蛋白酶敲入型小鼠的免疫稳态失衡可能是由于T细胞和B细胞的不完全缺乏，但免疫调节细胞的严重缺乏引起的(Jaworski等人,EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]2014；Gewies等人,Cell Reports[细胞报告]2014；Bornancin等人,J.Immunology[免疫学杂志]2015；Yu等人,PLOS One[公共科学图书馆期刊]2015)。类似地，人类MALT缺乏症与联合免疫缺陷障碍有关(McKinnon等人,J.Allergy Clin.Immunol.[变态反应与临床免疫学杂志]2014,133,1458
‑
1462；Jabara等人,J.Allergy Clin.Immunol.[变态反应与临床免疫学杂志]2013,132,151
‑
158；Punwani等人,J.Clin.Immunol.[临床免疫学杂志]2015,35,135
‑
146)。鉴于基因突变和药理学抑制之间的差异，失效MALT1蛋白酶敲入型小鼠的表型可能与用MALT1蛋白酶抑制剂治疗的患者的表型不相似。通过MALT1蛋白酶抑制来减少免疫抑制性T细胞可能通过潜在地提高抗肿瘤免疫力而对癌症患者有益。
[0008]因此，本专利技术的MALT1抑制剂可为患有癌症和/或免疫性疾病的患者提供治疗益处。
[0009]WO 2018020474描述了经取代的噻唑并吡本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物其中R
x
代表氢、C1‑4烷基或C3‑6环烷基；R
y
代表氢、C1‑4烷基或C3‑6环烷基；以及R
z
代表氢；或者R
x
和R
y
一起形成二价基团
‑
R
x
‑
R
y
‑
，其中
‑
R
x
‑
R
y
‑
代表
‑
(CH2)
n
‑
或
‑
CH2‑
O
‑
(CH2)2‑
；其中n代表2、3、4或5；以及R
z
代表氢；或者R
y
代表氢、C1‑4烷基或C3‑6环烷基；R
x
和R
z
一起与它们所连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基；R1选自由以下组成的组：氢、
‑
OR5、C1‑4烷基、C2‑4烯基、卤素、
‑
CN、C3‑6环烷基、Het
a
、
‑
C(＝O)
‑
OH、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
NR
6a
R
7a
和
‑
C(＝O)
‑
NR
6b
R
7b
；R
2a
和R
2b
各自独立地选自由以下组成的组：氢、
‑
O
‑
C1‑4烷基、卤素、
‑
NR
6c
R
7c
、C3‑6环烷基、C1‑4烷基和被1个、2或3个卤素原子取代的C1‑4烷基；X1代表N或CR
a
；X2代表N或CR
b
；使得在任何情况中X1和X2中只有一个是N；R3代表氢、C1‑4烷基或
‑
O
‑
C1‑4烷基；R4代表卤素、氰基或三氟甲基；R5选自由以下组成的组：氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、Het
b
、和被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的C1‑4烷基，该组由以下组成：
‑
OH、卤素、
‑
C(＝O)
‑
NR8R9、
‑
C(＝O)
‑
OH、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、C3‑6环烷基和苯基；R
6a
、R
6b
、R
6c
、R
7a
、R
7b
、R
7c
、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1‑4烷基；Het
a
代表含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的单环4至7元非芳香族杂环基；
Het
b
代表含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的单环4至7元非芳香族杂环基；R
a
代表C1‑4烷基或
‑
O
‑
C1‑4烷基，其各自任选地被一个、两个或三个卤素取代基取代；或者R
a
代表2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基或C3‑6环烷基；其各自任选地在一个或两个碳原子上被各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1‑4烷基和被一个
‑
OH取代的C1‑4烷基；R
b
代表氢；或其对映异构体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。2....

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：