FGFR抑制剂化合物及其用途制造技术

本申请涉及FGFR抑制剂化合物及其用途。具体地，本申请公开了如式(I)所示的化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物。本申请还涉及所述化合物在医学方面的应用。所述化合物在医学方面的应用。所述化合物在医学方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
FGFR抑制剂化合物及其用途
[0001]本申请要求2020年8月11日递交的No.202010800657.1号中国专利技术专利申请的优先权，该在先申请的全部公开内容通过引用并入本文。


[0002]本申请提供了一类具有药学活性的新颖化合物，所述化合物可用于抑制成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)。本申请还涉及包含所述化合物的组合物，以及所述化合物和所述组合物在制备用于治疗与FGFR相关的疾病或病症的药物中的用途。

技术介绍

[0003]成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族是一类跨膜受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，包括4个成员：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR可以通过天然配体的结合而被激活。被激活的FGFR继而可激活下游的多种信号传导通路(包括Ras
‑
MAPK、AKT
‑
PI3K和磷脂酶C等)，这些信号传导通路参与多种重要的生理过程，例如增殖、分化、细胞迁移和存活等本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的化合物：或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中：A选自C5‑8芳基、C7‑
11
双环芳基、5
‑
7元杂芳基、7
‑
11元双环杂芳基、C3‑8环烷基和4
‑
8元杂环烷基；且R1和R2各自独立地选自H、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基和4
‑
6元杂环烷基；且R3和R4各自独立地选自H、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基和4
‑
6元杂环烷基；且R5的个数为0、1、2、3、4、5、6、7或8个，并且每个R5各自独立地选自H、卤素、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
SF5、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
12
双环烷基、6
‑
12元双环杂烷基、C8‑
15
元三环烷基、8
‑
15元三环杂烷基、C5‑8芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、7
‑
11元双环杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(C3‑7环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(3
‑
10元杂环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(C6‑
12
双环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(6
‑
12元双环杂烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(C8‑
15
元三环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(8
‑
15元三环杂烷基)、
‑
N(R7)(R8)、
‑
N(R7)(C(＝O)R8)、
‑
N(R7)(C(＝O)
‑
OR8)、
‑
N(R7)(C(＝O)
‑
N(R8)(R9))、
‑
C(＝O)
‑
N(R7)(R8)、
‑
C(＝O)
‑
R7、
‑
C(＝O)
‑
OR7、
‑
OC(＝O)R7、
‑
N(R7)(S(＝O)2R8)、
‑
S(＝O)2‑
N(R7)(R8)、
‑
SR7和
‑
OR7，其中所述
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
12
双环烷基、6
‑
12元双环杂烷基，C8‑
15
元三环烷基、8
‑
15元三环杂烷基、C5‑8芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、7
‑
11元双环杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(C3‑7环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(3
‑
10元杂环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(C6‑
12
双环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(6
‑
12元双环杂烷基)
‑
C1‑4烷基
‑
(C8‑
15
元三环烷基)和
‑
C1‑4烷基
‑
(8
‑
15元三环杂烷基)各自任选地被0、1、2、3或4个R
5a
取代；R
5a
独立选自H、卤素、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
SF5、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
12
双环烷基、6
‑
12元双环杂烷基、C8‑
15
元三环烷基、8
‑
15元三环杂烷基、C5‑8芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、7
‑
11元双环杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(C3‑7环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(3
‑
10元杂环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(C6‑
12
双环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(6
‑
12元双环杂烷基)、
‑
N(R7)(R8)、
‑
N(R7)(C(＝O)R8)、
‑
N(R7)(C(＝O)
‑
OR8)、
‑
N(R7)(C(＝O)
‑
N(R8)(R9))、
‑
C(＝O)
‑
N(R7)(R8)、
‑
C(＝O)
‑
R7、
‑
C(＝O)
‑
OR7、
‑
OC(＝O)R7、
‑
N(R7)(S(＝O)2R8)、
‑
S(＝O)2‑
N(R7)(R8)、
‑
SR7和
‑
OR7，其中所述
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
12
双环烷基、6
‑
12元双环杂烷基、C8‑
15
元三环烷基、8
‑
15元三环杂烷基、C5‑8芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、7
‑
11元双环杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(C3‑7环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(3
‑
10元杂
环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(C6‑
12
双环烷基)和C1‑4烷基
‑
(6
‑
12元双环杂烷基)各自任选地被0、1、2、3或4个R
5b
取代；R
5b
独立选自H、卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑4烷基、氧代、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(C3‑7环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(3
‑
10元杂环烷基)、
‑
N(R7)(R8)、
‑
N(R7)(C(＝O)R8)、
‑
N(R7)(C(＝O)
‑
OR8)、
‑
N(R7)(C(＝O)
‑
N(R8)(R9))、
‑
C(＝O)
‑
N(R7)(R8)、
‑
C(＝O)
‑
R7、
‑
C(＝O)
‑
OR7、
‑
OC(＝O)R7、
‑
N(R7)(S(＝O)2R8)和
‑
S(＝O)2‑
N(R7)(R8)，其中所述
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(C3‑7环烷基)和
‑
C1‑4烷基
‑
(3
‑
10元杂环烷基)任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑4烷基、氧代、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C1‑4羟烷基、
‑
S
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)H、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
NH2、
‑
C(＝O)
‑
N(C1‑4烷基)2、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷氧基；且R6的个数为0、1、2或3个，并且每个R6各自独立地选自H、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基和4
‑
6元杂环烷基，且R7、R8和R9各自在每次出现时独立地选自：H、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、(C3‑7环烷基)
‑
C1‑4烷基
‑
、(3
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基
‑
、(C6‑
10
芳基)
‑
C1‑4烷基
‑
和(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基
‑
，其中该群组内的各个选项任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑4烷基、氧代、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C1‑4羟烷基、
‑
S
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)H、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
NH2、
‑
C(＝O)
‑
N(C1‑4烷基)2、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷氧基；或者R7、R8以及与它们相连的原子共同形成3
‑
14元环；或者R8、R9以及与它们相连的原子共同形成3
‑
14元环。2.根据权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R5的个数为0、1、2、3、4、5、6、7或8个，并且每个R5各自独立地选自H、卤素、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
SF5、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
(C3‑7环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(3
‑
10元杂环烷基)、C5‑7芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、7
‑
11元双环杂芳基、
‑
N(R7)(R8)、
‑
N(R7)(C(＝O)R8)、
‑
C(＝O)
‑
N(R7)(R8)、
‑
C(＝O)
‑
R7、
‑
C(＝O)
‑
OR7、
‑
OC(＝O)R7、
‑
N(R7)(S(＝O)2R8)、
‑
S(＝O)2‑
N(R7)(R8)、
‑
SR7和
‑
OR7，其中所述
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
(C3‑7环烷基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(3
‑
10元杂环烷基)、C5‑7芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基和7
‑
11元双环杂芳基各自任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C3‑6环烷基、
‑
N(R7)(R8)、
‑
N(R7)(C(＝O)R8)、
‑
C(＝O)
‑
N(R7)(R8)、
‑
C(＝O)
‑
R7、
‑
C(＝O)
‑
OR7、
‑
OC(＝O)R7、
‑
N(R7)(S(＝O)2R8)、
‑
S(＝O)2‑
N(R7)(R8)、
‑
SR7和
‑
OR7；且R6的个数为0、1、2或3个，并且每个R6各自独立地选自H、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C3‑6环烷基和4
‑
6元杂环烷基，且
R7和R8各自在每次出现时独立地选自：H、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、(C3‑7环烷基)
‑
C1‑4烷基
‑
、(3
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基
‑
、(C6‑
10
芳基)
‑
C1‑4烷基
‑
和(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基
‑
，其中该群组内的各个选项任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
SF5、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑4烷基、氧代、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C1‑4羟烷基、
‑
S
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)H、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
NH2、
‑
C(＝O)
‑
N(C1‑4烷基)2、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷氧基，或者R7、R8以及与它们相连的原子共同形成3
‑
14元环。3.根据权利要求1
‑
2所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R3为甲基。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R1为Cl。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R2为Cl。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中A选自苯、吡啶、哒嗪和吡唑。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其为选自式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)的化合物，或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物：
其中，R4、R5、R6如在权利要求1中所定义，X1和X2各自独立地选自
‑
CH、N和与R5连接的情况下的C。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R6为H。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R4为H。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R5选自卤素、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、3
‑
10元杂环烷基，其中所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基、
3
‑
10元杂环烷基各自任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑4烷基、C3‑6环烷基。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其是同位素标记化合物，其中H在每次出现时任选地被D取代。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中所述化合物选自：5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氯吡啶
‑4‑
基)乙氧基)
‑
N
‑
(4
‑
((3S，5R)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
甲酰胺，5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氯吡啶
‑4‑
基)乙氧基)
‑
N
‑
(1
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
甲酰胺，5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氯吡啶
‑4‑
基)乙氧基)
‑
N
‑
(4
‑
((R)
‑3‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)苯基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
甲酰胺，5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氯吡啶
‑4‑
基)乙氧基)
‑
N
‑
(6
‑
吗啉吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
甲酰胺，N
‑
(1
‑
(1
‑
氰基丙烷
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑5‑
(1
‑
(3,5
‑
二氯吡啶
‑4‑
基)乙氧基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
甲酰胺，5
‑
((R)
‑1‑
(3,5
‑
二氯吡啶
‑4‑
基)乙氧基)
‑
N
‑
(4
‑
((3S，5R)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
甲酰胺，(R)
‑5‑
(1
‑
(3,5
‑
二氯吡啶
‑4‑
基)乙氧基)
‑
N
‑
(1
‑
(2
‑
羟乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：路良，赵赛赛，张霁旋，黄海，张龙争，
申请(专利权)人：河南迈英诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：