TGF-β抑制剂化合物及其用途制造技术

技术编号：40416387 阅读：6 留言：0更新日期：2024-02-20 22:33

本申请涉及TGF‑β抑制剂化合物及其用途。具体地，本申请公开了如式(I)所示的化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物。本申请还涉及所述化合物在医学方面的应用。

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【技术实现步骤摘要】

本申请提供了一类具有药学活性的新颖化合物，所述化合物可用于抑制成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,tgf)。本申请还涉及包含所述化合物的组合物，以及所述化合物和所述组合物在制备用于治疗与tgf相关的疾病或病症的药物中的用途。

技术介绍

1、转化生长因子-β(transforming growth factorβ，tgf-β)是一种多功能细胞因子，其通过细胞表面复杂的受体信号传导途径参与调节细胞的增殖、分化和凋亡。tgf-β与活化素(activins)、抑制素(inhibins)、骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins)等多种相关蛋白共同属于转化生长因子β超家族(tgf-βsuperfamily，tgf-βs)。

2、tgf-β有3个主要的细胞受体：i型受体(tgfβrl)、ii型受体(tgfβr2)和iii型受体(tgfβr3)。i型和ii型受体是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶，二者同时传导信息，iii型受体不传递信息，功能主要是将tgf-β传递给ii型受体，通过为受体ii提供配体而间接地影响信号传导。tgf-β存在三种亚型(tgf-βl、tgf-β2和tgf-β3)，它们与受体一起存在于大多数细胞中。每种亚型都以组织特异性和发育调节的方式表达。

3、tgf-β和激活素等相关因子调节大量细胞过程，例如上皮细胞和造血细胞的细胞周期阻滞、间充质细胞增殖和分化的控制、炎性细胞募集、免疫抑制、伤口愈合和细胞外基质的产生。研究表明，异常的t

4、因素，人们希望开发新的tgf-β抑制剂来预防和/或治疗涉及该信号通路的多种疾病。

技术实现思路

1、一、化合物

2、在第一个方面，本申请提供了式(i)的化合物：

3、

4、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中：

5、n＝1、2或3；

6、l为(c＝o)、(o＝s＝o)、((c＝o)-ch2)、ch2或连接键；

7、r1选自h、卤素、-oh、-no2、-cn、-sf5、-sh、-s-c1-4烷基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-7脂环基、3-10元杂脂环基、c6-12双环脂环基、6-12元双环杂脂环基、c8-15元三环脂环基、8-15元三环杂脂环基、c5-8芳基、5-10元杂芳基、c7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-c1-4烷基-(c3-7脂环基)、-c1-4烷基-(3-10元杂脂环基)、-c1-4烷基-(c6-12双环脂环基)、-c1-4烷基-(6-12元双环杂脂环基)、-c1-4烷基-(c8-15元三环脂环基)、-c1-4烷基-(8-15元三环杂脂环基)、-c1-4烷基-(c5-8芳基)、-c1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-n(r10)(r11)、-n(r10)(c(＝o)r11)、-n(r10)(c(＝o)-or11)、-n(r12)(c(＝o)-n(r10)(r11))、-c(＝o)-n(r10)(r11)、-c(＝o)-r12、-c(＝o)-or12、-oc(＝o)r12、-n(r10)(s(＝

8、o)2r11)、-s(＝o)2-n(r10)(r11)、-sr12和-or12，其中所述-s-c1-4烷基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-7脂环基、3-10元杂脂环基、c6-12双环脂环基、6-12元双环杂脂环基，c8-15元三环脂环基、8-15元三环杂脂环基、c5-8芳基、5-7元杂芳基、c7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-c1-4烷基-(c3-7脂环基)、-c1-4烷基-(3-10元杂脂环基)、-c1-4烷基-(c6-12双环脂环基)、-c1-4烷基-(6-12元双环杂脂环基)-c1-4烷基-(c8-15元三环脂环基)、-c1-4烷基-(8-15元三环杂脂环基)、-c1-4烷基-(c5-8芳基)和-c1-4烷基-(5-10元杂芳基)各自任选地被0、1、2、3或4个r1a取代，且r1a独立选自卤素、-oh、-no2、-cn、-sf5、-sh、-s-c1-4烷基、氧代、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-7脂环基、3-10元杂脂环基、c5-8芳基、5-7元杂芳基、-n(r13)(r14)、-n(r13)(c(＝o)r14)、-n(r13)(c(＝o)-or14)、-n(r15)(c(＝o)-n(r13)(r14))、-c(＝o)-n(r13)(r14)、-c(＝o)-r15、-c(＝o)-or15、-oc(＝o)r15、-n(r13)(s(＝o)2r14)、-s(＝o)2-n(r13)(r14)、-sr15和-or15；且

9、r10、r11、r12、r13、r14、和r15各自在每次出现时独立地选自：h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-7脂环基、3-10元杂脂环基、c5-8芳基、5-7元杂芳基、c7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-c1-4烷基-(c3-7脂环基)、-c1-4烷基-(3-10元杂脂环基)、-c1-4烷基-(c6-12双环脂环基)、-c1-4烷基-(6-12元双环杂脂环基)、-c1-4烷基-(c8-15元三环脂环基)、-c1-4烷基-(8-15元三环杂脂环基)、-c1-4烷基-(c5-8芳基)和-c1-4烷基-(5-10元杂芳基)，其中该群组内的各个选项任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-oh、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-cn、-no2、-sf5、-sh、-s-c1-4烷基、氧代、c1-4烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7脂环基、3-10元杂脂环基、c5-8芳基、5-7元杂芳基、c7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、c1-4羟烷基、-s-c1-4烷基、-c(＝o)h、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)-o-c1-4烷基、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-n(c1-4烷基)2、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基和c1-4卤代烷氧基；或者r10、r11以及与它们相连的原子共同形成3-14元环；或者r13、r14以及与它们相连的原子共同形成3-14元环；

10、r2的个数为1、2、3或4个，且每个r2各自独立地选自h、卤素、-cn、-oh、-no2、-nr7r8、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种式(I)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中式(I)化合物具有如下结构之一：

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中n＝1或2。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R2和R3各自独立地选自：H、CH3、F、Cl和Br。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R1选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6脂环基、4-

6.根据权利要求5所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R1选自H、卤素、-OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、吡啶基和吡唑基，其中的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡唑基各自任选地被1或2个R1a取代，且R1a独立选自卤素、-OH、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；优选地R1选自H、甲基、甲基哌嗪基、吡咯烷基、甲基哌嗪基、羟基环丁基、甲基吡唑基、羟乙基、羟丙基、甲基哌啶基、吗啉基、羟基吡咯烷基。

7.根据权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中所述化合物选自以下的化合物1-4、6-7、9-15、22-23、25-34、37-76：

8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗与TGF-β相关(优选与TGF-β1相关)的疾病或病症的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述与TGF-β相关的疾病和病症选自：癌症、病毒感染、慢性肾炎、急性肾炎、糖尿病肾病、骨质疏松症、关节炎、伤口愈合、疤痕、溃疡、角膜创伤、心脏瓣膜狭窄、充血性心脏坏死、神经功能损伤、阿尔兹海默综合征、腹膜或皮下粘连、动脉硬化症、皮肤纤维化和脂肪流失导致的皮肤老化、骨骼障碍或软骨细胞障碍、低磷血症障碍和器官纤维化疾病；优选地，所述与TGF-β相关的疾病和病症选自肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、膜腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、神经胶母细胞瘤、成神经细胞瘤、子宫癌、横纹肌肉瘤、肾纤维化、肝纤维化...

【技术特征摘要】

1.一种式(i)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中式(i)化合物具有如下结构之一：

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中r2和r3各自独立地选自：h、ch3、f、cl和br。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中r1选自h、卤素、-oh、-no2、-cn、-sf5、-sh、-s-c1-4烷基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-6脂环基、4-6元杂脂环基、c5-8芳基、5-10元杂芳基、-c1-4烷基-(c3-7脂环基)、-c1-4烷基-(3-10元杂脂环基)、-c1-4烷基-(c5-8芳基)、-c1-4烷基-(5-10元杂芳基)、-n(r10)(r11)，其中所述-s-c1-4烷基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c3-6脂环基、4-6元杂脂环基、c5-8芳基、5-10元杂芳基、-c1-4烷基-(c3-7脂环基)、-c1-4烷基-(3-10元杂脂环基)、-c1-4烷基-(c5-8芳基)、-c1-4烷基-(5-10元杂芳基)各自任选地被0、1、2、3或4个r1a取代，且r1a独立选自卤素、-oh、-no2、-cn、氧代、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c3-7脂环基、3-10元杂脂环基、c5-8芳基、5-7元杂芳基；

6.根据权利要求5所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中r1选自h、卤素、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己...

【专利技术属性】
技术研发人员：路良，赵赛赛，张龙争，黄海，张霁旋，朱俊杰，王晓龙，陈佳昕，凌杉村，廖新伟，
申请(专利权)人：河南迈英诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：

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