一种阿帕他胺的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种阿帕他胺的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术所制备的第一中间体、第二中间体和第三中间体不含有大极性基团(如羧基)，均具有较合适的极性，杂质的极性与中间体差别明显，与背景技术中方法中带羧酸结构及多氨基结构的中间体相比，更有利于进行重结晶提纯，更适合于分离纯化，能够显著提高产物收率和纯度，所制备的阿帕他胺收率可达到70％，纯度大于99％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成，尤其涉及一种阿帕他胺的制备方法。

技术介绍

1、阿帕他胺(apalutamide)是第2代非甾体雄激素受体抑制药，用于治疗非转移性去势抵抗前列腺癌。2020年08月12日，阿帕他胺片在中国获批一个新适应症，用于治疗转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mhspc)成年患者。

2、目前，关于阿帕他胺原料药的合成路线报道有很多：

3、专利cn 107501237 b报道了如下式1路线，该路线的中间体均带有羧基结构或者多氨基结构，难以分离纯化，总收率仅37.7％，并且在最后一步反应中使用了剧毒的硫光气，不适合产业化：

4、

5、专利cn 108069869 b报道了另外一种合成阿帕他胺的方法(式2)，收率有所改善，约54.8％，但此路线中也有难以纯化的羧酸中间体，且使用了价格高昂的试剂2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶，产业化也存在一定的局限性：

6、

7、专利cn 108383749 b报道的方法(式3)，含有难以纯化的羧酸中间体，总收率并不高，仅47％：

<本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种阿帕他胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶和1-(Boc-氨基)环丁烷-1-羧酸的摩尔比为1:(1～2)；所述脱水剂包括DCC、DIC或EDCI，所述脱水剂与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的摩尔比为(1～2.5):1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机碱包括DMAP、DBU或DABCO，所述第一有机碱与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的摩尔比为(0.05～0.2):1。

4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特...

【技术特征摘要】

1.一种阿帕他胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶和1-(boc-氨基)环丁烷-1-羧酸的摩尔比为1:(1～2)；所述脱水剂包括dcc、dic或edci，所述脱水剂与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的摩尔比为(1～2.5):1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机碱包括dmap、dbu或dabco，所述第一有机碱与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的摩尔比为(0.05～0.2):1。

4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为35℃，时间为5～6.5h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫代试剂为硫氰化钾、硫氰化钠、硫氰化铵、1,1-硫代羰基di-2(1h)-吡啶、n,n’-硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯或硫代氯甲酸-o-2-萘酯；所述硫代试剂与第一中间体的摩尔比为(1～3):1。

【专利技术属性】
技术研发人员：刘林，徐仙凤，左权，蔡啸，郑承刚，邓霞飞，
申请(专利权)人：黄冈人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：

全部详细技术资料下载 我是这个专利的主人