【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，尤其涉及一种阿帕他胺的制备方法。
技术介绍
1、阿帕他胺(apalutamide)是第2代非甾体雄激素受体抑制药，用于治疗非转移性去势抵抗前列腺癌。2020年08月12日，阿帕他胺片在中国获批一个新适应症，用于治疗转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mhspc)成年患者。
2、目前，关于阿帕他胺原料药的合成路线报道有很多：
3、专利cn 107501237 b报道了如下式1路线，该路线的中间体均带有羧基结构或者多氨基结构，难以分离纯化，总收率仅37.7％，并且在最后一步反应中使用了剧毒的硫光气，不适合产业化：
4、
5、专利cn 108069869 b报道了另外一种合成阿帕他胺的方法(式2)，收率有所改善，约54.8％，但此路线中也有难以纯化的羧酸中间体，且使用了价格高昂的试剂2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶，产业化也存在一定的局限性：
6、
7、专利cn 108383749 b报道的方法(式3)，含有难以纯化的羧酸中间体，总收率并不高，仅47％：
8、
9、专利cn 110818631 a(式4)经过吡啶硫脲衍生物合成阿帕他胺，总收率47％，且用到的反应试剂d的制备需要用到剧毒的氰化物，价格高昂，不适合产业化：
10、
11、cn 113402466 a(式5)报道了先将苯环片段和硫脲环片段相连接，之后采用ullmann反应上吡啶片段，由于带羧基中间体不易纯化，第一步收率仅80％，
12、
13、专利wo2007126765报道了如下式6所示反应路线，此路线用到了剧毒试剂氰化钠和硫光气，且最后一步需要微波反应，不适合产业化：
14、
15、wo2008119015(式7)在上一路线的基础上，将微波条件改为加热，但仍然使用了剧毒试剂氰化钠和硫光气，不适合产业化：
16、
17、专利wo2016100652的路线较长(式8)，中间体有多氨基的结构，且使用了剧毒的硫光气，不适合产业化：
18、
19、wo2007126765报道的路线步骤太长(式9)，且使用了氰化试剂和硫光气、三氯氧磷等有毒物质，以及醋酸钯等贵金属催化剂，不适合产业化：
20、
21、wo2016100645报道的方法(式10)需要使用贵金属催化剂和co气体，加上格式交换，整体成本高，不适合产业化：
22、
23、综上，现有方法难以得到高收率和纯度的阿帕他胺，且难以工业化生产。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种阿帕他胺的制备方法，所述制备方法能够显著提高产物收率和纯度，且能实现工业化生产。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种阿帕他胺的制备方法，包括以下步骤：
4、将2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶、1-(boc-氨基)环丁烷-1-羧酸、脱水剂、第一有机碱和第一溶剂混合，进行缩合反应，将所得缩合产物与酸混合，进行水解反应，得到第一中间体；
5、将所述第一中间体、硫代试剂、第二有机碱和第二溶剂混合，进行成环反应，得到第二中间体；
6、将所述第二中间体、2-氟-4-溴苯甲酸甲酯、碱、铜盐和第三溶剂混合，进行取代反应，得到第三中间体；
7、将所述第三中间体、甲胺溶液和第四溶剂混合，进行置换反应，得到阿帕他胺；
8、所述第一中间体为：
9、
10、所述第二中间体为：
11、
12、所述第三中间体为：
13、
14、优选的，所述2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶和1-(boc-氨基)环丁烷-1-羧酸的摩尔比为1:(1～2)；所述脱水剂包括dcc、dic或edci，所述脱水剂与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的摩尔比为(1～2.5):1。
15、优选的，所述第一有机碱包括dmap、dbu或dabco，所述第一有机碱与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的摩尔比为(0.05～0.2):1。
16、优选的，所述缩合反应的温度为35℃，时间为5～6.5h。
17、优选的，所述硫代试剂为硫氰化钾、硫氰化钠、硫氰化铵、1,1-硫代羰基di-2(1h)-吡啶、n,n’-硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯或硫代氯甲酸-o-2-萘酯；所述硫代试剂与第一中间体的摩尔比为(1～3):1。
18、优选的，所述第二有机碱为dmap、dbu、dabco、三乙胺或吡啶，所述第二有机碱与第一中间体的摩尔比为(1～5):1；所述成环反应的温度为室温，时间为7～12h。
19、优选的，所述2-氟-4-溴苯甲酸甲酯与第二中间体的摩尔比为(1～1.5):1；所述碱为钠、乙酸钾盐、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸氢盐中的一种或多种，所述碱与第二中间体的摩尔比为(2～4):1。
20、优选的，所述铜盐为氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜和乙酸亚铜中的一种或多种，所述铜盐与第二中间体的摩尔比为(0.2～3):1。
21、优选的，所述取代反应的温度为60～65℃，时间为5～6h。
22、优选的，所述甲胺溶液中甲胺与第三中间体的摩尔比为(10～30):1；所述置换反应的温度为室温，时间为2～4.5h。
23、本专利技术提供了一种阿帕他胺的制备方法，包括以下步骤：将2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶、1-(boc-氨基)环丁烷-1-羧酸、脱水剂、第一有机碱和第一溶剂混合，进行缩合反应，将所得缩合产物与酸混合，进行水解反应，得到第一中间体；将所述第一中间体、硫代试剂、第二有机碱和第二溶剂混合，进行成环反应，得到第二中间体；将所述第二中间体、2-氟-4-溴苯甲酸甲酯、碱、铜盐和第三溶剂混合，进行取代反应，得到第三中间体；将所述第三中间体、甲胺溶液和第四溶剂混合，进行置换反应，得到阿帕他胺。
24、本专利技术方法所制备的第一中间体、第二中间体和第三中间体不含有大极性基团(如羧基)，均具有较合适的极性，杂质的极性与中间体差别明显，与
技术介绍
中方法中带羧酸结构及多氨基结构的中间体相比，更有利于进行重结晶提纯，更适合于分离纯化，能够显著提高产物收率和纯度，所制备的阿帕他胺收率可达到70％，纯度大于99％。
25、本专利技术所述方法中，采用1-氨基环丁烷-1-羧酸盐酸盐代替环丁酮/氰化钠的方式引入环丁基，避免使用剧毒的氰化试剂，安全性更高，且副反应更少，杂质更容易精制，适合产业化；采用硫代试剂作为硫源生成硫脲环，避免使用剧毒的硫光气，更安全环保；采用价格更便宜的2-氟-4-溴苯甲酸甲酯引入苯环片段，成本更具优势，更适合产业化。
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1.一种阿帕他胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶和1-(Boc-氨基)环丁烷-1-羧酸的摩尔比为1:(1～2)；所述脱水剂包括DCC、DIC或EDCI，所述脱水剂与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的摩尔比为(1～2.5):1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机碱包括DMAP、DBU或DABCO，所述第一有机碱与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的摩尔比为(0.05～0.2):1。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为35℃，时间为5～6.5h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫代试剂为硫氰化钾、硫氰化钠、硫氰化铵、1,1-硫代羰基DI-2(1H)-吡啶、N,N’-硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯或硫代氯甲酸-O-2-萘酯；所述硫代试剂与第一中间体的摩尔比为(1～3):1。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机碱为D
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-氟-4-溴苯甲酸甲酯与第二中间体的摩尔比为(1～1.5):1；所述碱为钠、乙酸钾盐、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸氢盐中的一种或多种，所述碱与第二中间体的摩尔比为(2～4):1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述铜盐为氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜和乙酸亚铜中的一种或多种，所述铜盐与第二中间体的摩尔比为(0.2～3):1。
9.根据权利要求1或7或8所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的温度为60～65℃，时间为5～6h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲胺溶液中甲胺与第三中间体的摩尔比为(10～30):1；所述置换反应的温度为室温，时间为2～4.5h。
...【技术特征摘要】
1.一种阿帕他胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶和1-(boc-氨基)环丁烷-1-羧酸的摩尔比为1:(1～2)；所述脱水剂包括dcc、dic或edci，所述脱水剂与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的摩尔比为(1～2.5):1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机碱包括dmap、dbu或dabco，所述第一有机碱与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的摩尔比为(0.05～0.2):1。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为35℃，时间为5～6.5h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫代试剂为硫氰化钾、硫氰化钠、硫氰化铵、1,1-硫代羰基di-2(1h)-吡啶、n,n’-硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯或硫代氯甲酸-o-2-萘酯；所述硫代试剂与第一中间体的摩尔比为(1～3):1。
【专利技术属性】
技术研发人员：刘林，徐仙凤，左权，蔡啸，郑承刚，邓霞飞，
申请(专利权)人：黄冈人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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