【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，特别涉及一种醋酸甲羟孕酮的制备方法。
技术介绍
1、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)，又名安宫黄体酮、甲孕酮、甲羟孕酮醋酸酯等，化学名为6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-醋酸酯，由美国普强(upjohn)有限公司研发上市。醋酸甲羟孕酮是一种人工合成的具有促进蛋白同化作用的孕激素，在化学结构上属于17α-羟基孕酮类，是黄体酮的衍生物，与黄体酮相似但作用较强，作用于子宫内膜，能促进子宫内膜的增殖分泌，通过对下丘脑的负反馈，抑制垂体前叶促黄体生成激素的释放，抑制卵巢的排卵过程。小剂量可用于月经不调、功能性子宫出血及子宫内膜异位症等。大剂量可用于乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、前列腺瘤，其抗癌作用可能与抗雌激素有关，对抗雌激素对乳腺及子宫内膜的作用。
2、醋酸甲羟孕酮的化学结构式如下所示，cas号为71-58-9：
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4、文献报道收率较高且国内醋酸甲羟孕酮生产企业大多数采用的氢化工艺为：以6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯(亚甲基物)为原料，dmf为溶剂，钯炭做催化剂，于100℃和环己烯进行氢化反应1～2小时，降温滤除钯碳后，得到醋酸甲羟孕酮及其异构体混合物的dmf溶液，滤液于20℃加入浓盐酸进行转位反应2小时以上，再用碳酸氢钠溶液调ph＝7，过滤，水洗，干燥后得到醋酸甲羟孕酮粗品。粗品溶解于二氯甲烷/甲醇(乙醇)混合溶剂中，用活性炭脱色精制2次以上得到醋酸甲羟孕酮成品，具体合
5、
6、该工艺采用较高的氢化反应温度，反应速率较快，使得过渡氢化杂质(杂质f)难以控制(通常大于1.0％)，得到产物为醋酸甲羟孕酮及其异构体混合物，氢化反应完后，需进行盐酸转位后处理，操作过程复杂，工序时间长，同时会产生大量含dmf、环己烯、苯等有毒有害废水。由于其粗品中含有的过渡氢化杂质(杂质f)较大，故其需通过多次精制才能得到符合药典要求的产品。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种醋酸甲羟孕酮的制备方法，本专利技术提供的制备方法能够简便、高收率得到醋酸甲羟孕酮，且所得醋酸甲羟孕酮具有高纯度。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种醋酸甲羟孕酮的制备方法，包括以下步骤：
4、将6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯与第一催化剂、第二催化剂、还原剂、低沸点溶剂混合，进行氢化-转位同步反应，得到醋酸甲羟孕酮粗品；
5、所述第一催化剂为钯炭、pto2、pd(oac)2中的一种或几种；
6、所述第二催化剂为对甲苯磺酸、硫酸、高氯酸和甲磺酸中的一种或几种；
7、所述还原剂为氢气、甲酸铵和连二硼酸中的一种或几种；
8、将所述醋酸甲羟孕酮粗品进行精制，得到醋酸甲羟孕酮。
9、优选的，所述6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯与第一催化剂的质量比为1:0.03～0.2。
10、优选的，其特征在于，所述6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯与第二催化剂的质量比为1:0.05～0.2。
11、优选的，所述6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯与还原剂的摩尔比为1:1～2。
12、优选的，所述低沸点溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷与四氢呋喃、甲醇、乙醇和乙腈中的两种；
13、所述6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯与低沸点溶剂的质量比为1:5～20。
14、优选的，所述氢化-转位同步反应的温度为5～35℃，时间为3～8小时。
15、优选的，所述氢化-转位同步反应后，还包括对所得氢化-转位同步反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
16、对所述氢化-转位同步反应液进行固液分离，所得液体浓缩后与水混合，析出固体，对所述固体进行洗涤和干燥。
17、优选的，所述精制的方法，包括以下步骤：
18、将所述醋酸甲羟孕酮粗品与有机溶剂、活性炭加热混合，进行搅拌脱色，得到脱色产物；
19、对所述脱色产物进行固液分离，所得液体进行降温析晶，对所得晶体进行洗涤和干燥，得到醋酸甲羟孕酮精品。
20、优选的，所述加热混合的温度为35～45℃；
21、所述降温析晶的温度为20～30℃。
22、本专利技术提供了一种醋酸甲羟孕酮的制备方法，包括以下步骤：将6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯与第一催化剂、第二催化剂、还原剂、低沸点溶剂混合，进行氢化-转位同步反应，得到醋酸甲羟孕酮粗品；所述第一催化剂为钯炭、pto2和pd(oac)2中的一种或几种；所述第二催化剂为对甲苯磺酸、硫酸、高氯酸和甲磺酸中的一种或几种；所述还原剂为氢气、甲酸铵和连二硼酸中的一种或几种；将所述醋酸甲羟孕酮粗品进行精制，得到醋酸甲羟孕酮。本专利技术以6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯(亚甲基物)为原料，在适当溶剂体系和特定催化剂、还原剂条件下，实现了在温和反应条件(如室温条件)下同步进行氢化、转位两步反应。相对传统工艺，本专利技术增加了酸作为催化剂，在酸性条件下，一方面，原料结构中双键更活泼，有利于氢化反应在温和条件下进行，另一方面，可抑制异构体生成或在反应过程中转位。相较文献报道方法，可以更简便、更高收率、更高纯度地得到醋酸甲羟孕酮，且其过渡氢化杂质(杂质f)符合药典标准。本专利技术采用的氢气、甲酸铵、连二硼酸等还原剂代替文献报道的毒性和刺激性均较大的环己烯，更安全、环保，更有利于工业应用。本专利技术所用溶剂体系为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈等低沸点溶剂，可回收重复使用；较文献报道的dmf等高沸点溶剂更利于降低成本和减少废水排放。
23、实施例结果表明，本专利技术制备方法得到的醋酸甲羟孕酮收率为85～95％，hplc纯度≥99.5％，f杂≤0.2％。
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1.一种醋酸甲羟孕酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯与第一催化剂的质量比为1:0.03～0.2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯与第二催化剂的质量比为1:0.05～0.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯与还原剂的摩尔比为1:1～2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述低沸点溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷与四氢呋喃、甲醇、乙醇和乙腈中的两种；
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述氢化-转位同步反应的温度为5～35℃，时间为3～8小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢化-转位同步反应后，还包括对所得氢化-转位同步反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
8.根
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述加热混合的温度为35～45℃；
...【技术特征摘要】
1.一种醋酸甲羟孕酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯与第一催化剂的质量比为1:0.03～0.2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯与第二催化剂的质量比为1:0.05～0.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3,20-二酮-17-醋酸酯与还原剂的摩尔比为1:1～2。
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【专利技术属性】
技术研发人员：倪文飞，陈海林，杜金鹏，代先华，赵虎，吴秋丰，左权，蔡啸，应娟，马璐璐，赵静，何鑫，钱良伟，
申请(专利权)人：黄冈人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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