一种诺乙雄龙的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种诺乙雄龙的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术以甲基双酮作为起始原料，依次经过3位羰基醚化、17位羰基格式反应和3位烷氧基水解三个步骤制备诺乙雄龙，先通过醚化保护3位羰基，然后在17位羰基通过格式反应直接上烷基，有效减少了3位产生的杂质和4,5位双键氢化产生的杂质，将反应总收率提高至85～95％。高至85～95％。高至85～95％。

【技术实现步骤摘要】
一种诺乙雄龙的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种诺乙雄龙的制备方法。

技术介绍

[0002]诺乙雄龙(Norethandrolone,19
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去甲
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17α
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乙基睾酮)是一种与去甲睾酮(诺龙)结构紧密相关的合成代谢类固醇。这种口服合成代谢类固醇的活性为轻度至中度，并有可分辨的雄激素和雌激素成分。这种类固醇本质上是被改性的(烷基化的)，且使口服给药变得可行。诺乙雄龙是在1954年首次出现，它是由Searle研发出来的药物，在20世纪50年代后期以Nilevar品牌的名义被引入美国的处方药市场。Nilevar被列出的适应症包括手术的准备和恢复，严重或长时间的疾病，神经性厌食，严重烧伤和创伤，褥疮溃疡，骨质疏松症，骨折愈合，胃肠道疾病，以及成人和儿童各种形式的营养不良。
[0003]目前报道的用于制备诺乙雄龙的合成路线，最常见的起始物是甲基双酮，专利(WO 2018185783；WO 2020176843)报道了以甲基双酮为起始物，经过炔化和氢化两步反应制备诺乙雄龙，见式1，该方法的缺点是第一步直接对甲基双酮进行炔化，3位上的酮羰基同样也会被炔化产生杂质，而且氢化时4,5位双键也可以被还原产生杂质，由于这些副反应会导致收率偏低和质量难以控制，不利于工业化大生产。
[0004][0005]Djerassi,C.等(J.A m.Chem.Soc，Steroids.LIV.Synthesis of 19
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Nor
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17a
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ethynyltestosterone and 19
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Nor
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17cr
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methyltestosterone,1954,76,4092
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4094)和专利(CN 104788524 B)报道了甲基双酮先通过醚化反应保护3位酮羰基，使得炔化时3位酮羰基不被炔化产生杂质，再水解得到炔诺酮，见式2，虽然该方法解决了甲基双酮到炔诺酮的3位炔化杂质的产生，但是仍然没有解决氢化时4,5位双键也可以被还原产生杂质的问题，而且增加了2步反应，因此总收率仍然没有提高(总收率为47％～65％)。
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种诺乙雄龙的制备方法，能够减少反应杂质并提高反应收率。
[0008]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0009]本专利技术提供了一种诺乙雄龙的制备方法，包括以下步骤：
[0010]将甲基双酮、原甲酸类酯化合物、对甲苯磺酸和醇混合，进行醚化反应，得到醚化产物；
[0011]将所述醚化产物、格氏试剂溶液和第一有机溶剂混合，进行格氏加成反应，得到格氏产物；
[0012]将所述格氏产物、酸和第二有机溶剂混合，进行水解反应，得到诺乙雄龙。
[0013]优选的，所述原甲酸类酯化合物包括原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；所述醇包括甲醇或乙醇。
[0014]优选的，所述甲基双酮和对甲苯磺酸的质量比为1:(0.03～0.06)；所述甲基双酮与原甲酸类酯化合物的质量比为1:(5～6)；所述甲基双酮与醇的质量比为1:(3～5)。
[0015]优选的，所述醚化反应的温度为50～60℃，时间为5～6h。
[0016]优选的，所述格氏试剂溶液中格氏试剂包括乙基溴化镁或乙基氯化镁；所述格氏试剂溶液的浓度为1moL/L；所述第一有机溶剂为四氢呋喃。
[0017]优选的，所述醚化产物与格氏试剂溶液的质量比为1:(4～5)；所述醚化产物与第一有机溶剂的质量比为1:(8～10)。
[0018]优选的，所述格氏加成反应的温度为0～10℃，时间为3～4h。
[0019]优选的，所述酸为盐酸；所述盐酸的浓度为6moL/L；所述第二有机溶剂为四氢呋喃。
[0020]优选的，所述格氏产物与酸的质量比为1:(1～2)；所述格氏产物与第二有机溶剂的质量比为1:(8～10)。
[0021]优选的，所述水解反应的温度为20～30℃，时间为5～6h。
[0022]本专利技术提供了一种诺乙雄龙的制备方法，包括以下步骤：将甲基双酮、原甲酸类酯化合物、对甲苯磺酸和醇混合，进行醚化反应，得到醚化产物；将所述醚化产物、格氏试剂溶
液和第一有机溶剂混合，进行格氏加成反应，得到格氏产物；将所述格氏产物、酸和第二有机溶剂混合，进行水解反应，得到诺乙雄龙。
[0023]本专利技术以甲基双酮作为起始原料，依次经过3位羰基醚化、17位羰基格式反应和3位烷氧基水解三个步骤制备诺乙雄龙，先通过醚化保护3位羰基，然后在17位羰基通过格式反应直接上烷基，无需氢化过程，有效减少了3位产生的杂质和4,5位双键氢化产生的杂质，提高反应总收率至85～95％。
[0024]本专利技术所用试剂便宜易得，成本低，合成路线较短，各步反应操作简便。
[0025]此外，
技术介绍
中式1和式2的反应路线均使用炔气进行炔化反应，氢气进行氢化反应，使用易燃易爆危险气体，增加了工业化大生产的风险。本专利技术避免使用炔气和氢气等易燃易爆气体，降低了生产风险，有利于工业化大生产。
[0026]进一步的，本专利技术以四氢呋喃作为溶剂，比乙醚的安全性高，且在0～10℃低温条件进行格氏加成反应，副反应少，因此相对于乙醚回流条件，减少了杂质的产生。
附图说明
[0027]图1为实施例1制备的诺乙雄龙的氢谱图；
[0028]图2为实施例1制备的诺乙雄龙的氢谱局部放大图；
[0029]图3为实施例1制备的诺乙雄龙的质谱图；
[0030]图4为实施例1制备的诺乙雄龙的HPLC谱图。
具体实施方式
[0031]本专利技术提供了一种诺乙雄龙的制备方法，包括以下步骤：
[0032]将甲基双酮、原甲酸类酯化合物、对甲苯磺酸和醇混合，进行醚化反应，得到醚化产物；
[0033]将所述醚化产物、格氏试剂溶液和第一有机溶剂混合，进行格氏加成反应，得到格氏产物；
[0034]将所述格氏产物、酸和第二有机溶剂混合，进行水解反应，得到诺乙雄龙。
[0035]在本专利技术中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
[0036]本专利技术将甲基双酮、原甲酸类酯化合物、对甲苯磺酸和醇混合，进行醚化反应，得到醚化产物。
[0037]在本专利技术中，所述原甲酸类酯化合物优选包括原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；所述醇优选包括甲醇或乙醇；所述甲基双酮和对甲苯磺酸的质量比优选为1:(0.03～0.06)，更优选为1:0.045；所述甲基双酮与原甲酸类酯化合物的质量比优选为1:(5～6)，更优选为1:5.5；所述甲基双酮与醇的质量比优选为1:(3～5)，更优选为1:4。本专利技术利用原甲酸类酯化合物除去反应体系中产生的水分；本专利技术利用对甲苯磺酸作为催化剂。
[0038]在本专利技术中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种诺乙雄龙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将甲基双酮、原甲酸类酯化合物、对甲苯磺酸和醇混合，进行醚化反应，得到醚化产物；将所述醚化产物、格氏试剂溶液和第一有机溶剂混合，进行格氏加成反应，得到格氏产物；将所述格氏产物、酸和第二有机溶剂混合，进行水解反应，得到诺乙雄龙。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原甲酸类酯化合物包括原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；所述醇包括甲醇或乙醇。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述甲基双酮和对甲苯磺酸的质量比为1:(0.03～0.06)；所述甲基双酮与原甲酸类酯化合物的质量比为1:(5～6)；所述甲基双酮与醇的质量比为1:(3～5)。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述醚化反应的温度为50～60℃，时间为5～6h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：左权，刘林，徐仙凤，蔡啸，赵静，汪洋，郑承刚，邓霞飞，
申请(专利权)人：黄冈人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：