一种制备11-亚甲基药物中间体的方法技术

本发明专利技术属于有机化学技术领域,尤其涉及一种制备11

【技术实现步骤摘要】
一种制备11
‑
亚甲基药物中间体的方法


[0001]本专利技术属于有机化学
，尤其涉及一种制备11
‑
亚甲基药物中间体的方法。

技术介绍

[0002]第三代避孕药中，化学结构里含有11
‑
亚甲基的依托孕烯及去氧孕烯获得广泛应用。依托孕烯植入剂是临床上常用的一种只含有孕激素，不含有雌激素的皮下埋植长效避孕系统。一次性植入，可以避孕3年，避孕效果可达99％，是一种比较安全，高效的避孕方式。具有抑制排卵，并薄化子宫内膜，抗雌激素的作用。
[0003]去氧孕烯最早由荷兰欧加农开发为口服避孕药，其商品名为“妈富隆”，目前已在全球多数国家上市。依托孕烯和去氧孕烯的合成中需引入11
‑
亚甲基，目前主要是通过两种方法：(1)全合成，从乙基CD环开始，对C环进行结构拼造，并引入可形成11
‑
亚甲基的前体基团，在后续的还原重排反应中进一步形成11
‑
亚甲基，该路线步骤较长，用到较多危险昂贵的试剂，因此不适用于实际生产。(2)半合成，对已有11
‑
特定基团的甾体结构进行变换，从而形成11
‑
亚甲基。甲基格氏试剂或甲基锂，磷叶立德以及甲基氯化镁在这一转变过程中均有尝试，其中磷叶立德在后续研究报道中使用最为广泛。但这一过程会产生大量三苯基氧膦副产物，通常需进行柱层析纯化，增加了较多的人工和成本。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是为了解决现有技术中存在技术路线步骤较长、用到较多危险昂贵的试剂、不适用于实际生产、产生大量副产物、增加了较多的人工和成本的缺点，而提出的一种制备11
‑
亚甲基药物中间体的方法。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：
[0006]一种制备11
‑
亚甲基药物中间体的方法，包括以下步骤：
[0007]S1：18
‑
甲基
‑
11
‑
羰基
‑
17β
‑
羟基
‑5‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
乙二醇缩酮在非质子溶剂里处理，得到18
‑
甲基
‑
11
‑
(三甲基硅基)甲基
‑
11，17β
‑
双羟基
‑5‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
乙二醇缩酮；
[0008]S2:18
‑
甲基
‑
11
‑
(三甲基硅基)甲基
‑
11，17β
‑
双羟基
‑5‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
乙二醇缩酮在低温下于溶剂中用酸进行消除，得到18
‑
甲基
‑
11
‑
亚甲基
‑
17β
‑
羟基
‑5‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
乙二醇缩酮；
[0009]S3:18
‑
甲基
‑
11
‑
(三甲基硅基)甲基
‑
11，17β
‑
双羟基
‑5‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
乙二醇缩酮在常温或较高温度于溶剂中用酸进行消除和脱保护反应，得到18
‑
甲基
‑
11
‑
亚甲基
‑
17β
‑
羟基
‑4‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
酮。
[0010]优选的，所述S1中，以18
‑
甲基
‑
11
‑
羰基
‑
17β
‑
羟基
‑5‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
乙二醇缩酮为起始原料，经硅烷基化反应得到11
‑
三甲基硅甲基
‑
11
‑
羟基加成物，后者是依托孕烯的重要中间体。
[0011]优选的，所述S1中，若化合物4进行常温或高温酸解消除，则得到11
‑
亚甲基
‑3‑
酮结构，后者是去氧孕烯的重要中间体。
[0012]优选的，所述S1中，硅烷基化反应用到的试剂为甲基氯化镁。
[0013]优选的，所述S2中，酸解消除反应用到的酸为硫酸，盐酸，对甲苯磺酸的其中一种或多种。
[0014]优选的，所述S2中，低温酸解消除反应用到的酸为硫酸，对甲苯磺酸的其中一种或多种，反应温度在
‑
30～5℃，常温或高温酸解消除反应用到的酸为硫酸，盐酸，对甲苯磺酸的其中一种或多种，反应温度在0～60℃。
[0015]优选的，所述S2中，溶剂指常用的醚或醇，如四氢呋喃，甲醇，乙醇。酸指硫酸，对甲苯磺酸；使用硫酸时，用量为底物的0.2
‑
1质量倍量，反应温度为
‑
30～
‑
10℃；使用对甲苯磺酸时，用量为底物的0.02
‑
0.2质量倍量，反应温度为
‑
5～5℃。
[0016]优选的，所述S3中，溶剂指常用的醚，酮或醇，如四氢呋喃，丙酮，甲醇，乙醇。酸指硫酸，盐酸，对甲苯磺酸；使用硫酸时，用量为底物的0.05
‑
0.2质量倍量，反应温度为0～60℃；使用对甲苯磺酸时，用量为底物的0.02
‑
0.2质量倍量，反应温度为20～60℃；使用盐酸时，用量为底物的0.02
‑
0.1质量倍量，反应温度为0～60℃。
[0017]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0018]1、以18
‑
甲基
‑
11
‑
羰基
‑
17β
‑
羟基
‑5‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
乙二醇缩酮为原料，经Peterson烯烃合成反应，得到18
‑
甲基
‑
11
‑
亚甲基
‑
17β
‑
羟基
‑5‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
乙二醇缩酮。
[0019]2、在引入11
‑
亚甲基的过程中，使用了硅烷基化试剂，相比磷叶立德工艺，避免了大量副产残渣的生成和后续的柱层析纯化工序，不仅更符合环保生产要求，而且提高了经济效益。
[0020]本专利技术的目的是通过Peterson烯烃合成反应得到药物中间体，使用硅烷基化试剂，避免了本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备11
‑
亚甲基药物中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：18
‑
甲基
‑
11
‑
羰基
‑
17β
‑
羟基
‑5‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
乙二醇缩酮在非质子溶剂里处理，得到18
‑
甲基
‑
11
‑
(三甲基硅基)甲基
‑
11，17β
‑
双羟基
‑5‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
乙二醇缩酮；S2:18
‑
甲基
‑
11
‑
(三甲基硅基)甲基
‑
11，17β
‑
双羟基
‑5‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
乙二醇缩酮在低温下于溶剂中用酸进行消除，得到18
‑
甲基
‑
11
‑
亚甲基
‑
17β
‑
羟基
‑5‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
乙二醇缩酮；S3:18
‑
甲基
‑
11
‑
(三甲基硅基)甲基
‑
11，17β
‑
双羟基
‑5‑
烯
‑
雌甾
‑3‑
乙二醇缩酮在常温或较高温度于溶剂中用酸进行消除和脱保护反应，得到18
‑
甲基
‑
11
‑
亚甲基
‑
17β
‑
羟基
‑4...

【专利技术属性】
技术研发人员：施彬建，林晖，李得福，
申请(专利权)人：上海共拓医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：