一种天然产物(+)-毛地黄毒苷配基的人工合成方法技术

本发明专利技术属于天然产物的人工合成技术领域，具体为天然产物(+)

【技术实现步骤摘要】
一种天然产物(+)
‑
毛地黄毒苷配基的人工合成方法


[0001]本专利技术属于天然产物的人工合成
，具体为天然产物(+)
‑
毛地黄毒苷配基的合成方法。
技术背景
[0002](+)
‑
毛地黄毒苷配基(英文名：Digitoxigenin)是从夹竹桃中提取出的一种心甾内酯类化合物。(+)
‑
毛地黄毒苷配基具有抗癌、强心等生物活性，(+)
‑
毛地黄毒苷配基是一种广泛使用的强心苷类药物，已被临床用于治疗充血性心力衰竭，其良好的抗肿瘤活性亦引起了广泛关注。有报道称(+)
‑
毛地黄毒苷配基及其糖苷强烈抑制HT
‑
1080细胞系(IC
50
值，54
–
1600nM)的增殖(J.Nat.Prod.2003,66,1427
–
1433.)，并对口腔人类表皮样癌(KB)、人类乳腺癌细胞(BC)和人类小细胞肺癌(NCI
‑
H187)表现出强的细胞毒活性(Phytochemistry 2004,65,507
–
510.)。
[0003][0004]强心苷类天然产物的重要生理活性引起了合成化学家广泛的兴趣。1996年，Stork等人以29步不对称全合成成功合成(+)
‑
毛地黄毒苷配基总收率0.3％(J.Am.Chem.Soc.1996,118,10660
‑
10661.)。Nakada等人在2007年以最长线性步骤24步反应合成(+)
‑
毛地黄毒苷配基，总收率14％(Tetrahedron Lett,2007,48,1541
‑
1544.)。此外还有其他化学家对该类化合物进行了合成研究(Nat.Prod.Rep.2017,34,361.),但是总体收率都不高，合成成本高居不下。
[0005]为此，我们提出一种天然产物(+)
‑
毛地黄毒苷配基的低成本人工合成方法。

技术实现思路

[0006]为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的是在于提供一种操作简便的天然产物(+)
‑
毛地黄毒苷配基的半合成方法。本专利技术具有操作简便实用，原料易得，产率较好，便于大规模合成等优点。本专利技术合成路线简短，反应条件简单高效，后处理简单，总收率超过20％，为天然产物(+)
‑
毛地黄毒苷配基的有效合成工艺路线。
[0007]本专利技术以价格低廉，简单易得的雄烯二酮为原料，采用钯炭加氢可以在C
‑
5位构建手性氢原子；利用大位阻还原剂三异丁基硼氢化钾选择性还原C
‑
3位羰基并构建手性中心；C
‑
14的手性中心通过烯丙位氧化可以得到；在C
‑
17位通过stille偶联反应进行碳
‑
碳键的构建引入最后的结构，通过钯炭加氢确定C
‑
17的手性；通过简单、易操作的7步反应，总收率
20.4％，实现天然产物(+)
‑
毛地黄毒苷配基的合成；本专利技术的技术方案具体介绍如下：
[0008]一种天然产物(+)
‑
毛地黄毒苷配基的低成本人工合成方法，具体步骤如下：
[0009]A)4
‑
雄烯
‑
3,17
‑
二酮在加氢催化剂的作用下发生加氢还原反应，得到5β
‑
雄甾烷
‑
3,17
‑
二酮；
[0010]B)5β
‑
雄甾
‑
3,17
‑
二酮和还原试剂低温下发生还原反应，得到5β
‑
雄甾
‑
3β
‑
醇
‑
17
‑
酮；
[0011]C)5β
‑
雄甾
‑
3β
‑
醇
‑
17
‑
酮和有机硅试剂在碱的作用下发生反应，原位生成烯醇硅醚类化合物，然后在钯催化剂的作用下发生氧化脱氢反应，得到5β
‑
雄甾
‑
15
‑
烯
‑
3β
‑
醇
‑
17
‑
酮；所得氧化产物5β
‑
雄甾
‑
15
‑
烯
‑
3β
‑
醇
‑
17
‑
酮简单处理即可和二氧化硒在溶剂中发生烯丙位的氧化反应，得到5β
‑
雄甾
‑
15
‑
烯
‑
3β,14β
‑
二醇
‑
17
‑
酮；
[0012]D)5β
‑
雄甾
‑
15
‑
烯
‑
3β,14β
‑
二醇
‑
17
‑
酮在加氢催化剂催化下发生加氢还原反应，得到5β
‑
雄甾
‑
3β,14β
‑
二醇
‑
17
‑
酮；
[0013]E)5β
‑
雄甾
‑
3β,14β
‑
二醇
‑
17
‑
酮溶于乙醇中加入水合肼和碱在加热条件下反应，简单处理后所得到的固体溶于四氢呋喃中，加入碱和碘单质发生反应，得到5β
‑
雄甾
‑
17
‑
碘
‑
15
‑
烯
‑
3β,14β
‑
二醇；
[0014]F)将5β
‑
雄甾
‑
17
‑
碘
‑
15
‑
烯
‑
3β,14β
‑
二醇、钯催化剂、4
‑
三丁基甲锡烷基
‑
5H
‑
呋喃
‑2‑
酮、氯化亚铜和氯化锂加入反应瓶中在氮气氛围中加热反应，得到一种天然产物16
‑
Anhydrogitoxigenin；
[0015]G)将天然产物16
‑
Anhydrogitoxigenin和氯硅烷试剂在碱的作用下发生反应对羟基进行保护，无需分离，直接将所得物质在加氢催化剂作用下进行加氢还原反应，完全后在酸性条件下处理，得到天然产物(+)
‑
毛地黄毒苷配基。
[0016]优选的，步骤A)中加氢催化剂为钯/碳、钯/三氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种天然产物(+)
‑
毛地黄毒苷配基的人工合成方法，其特征在于，具体步骤如下：A)4
‑
雄烯
‑
3,17
‑
二酮在加氢催化剂的作用下发生加氢还原反应，得到5β
‑
雄甾烷
‑
3,17
‑
二酮；B)5β
‑
雄甾
‑
3,17
‑
二酮和还原试剂在低温下发生还原反应，得到5β
‑
雄甾
‑
3β
‑
醇
‑
17
‑
酮；C)5β
‑
雄甾
‑
3β
‑
醇
‑
17
‑
酮和有机硅试剂在碱的作用下发生反应，原位生成烯醇硅醚类化合物，然后在钯催化剂作用下发生氧化脱氢反应，得到5β
‑
雄甾
‑
15
‑
烯
‑
3β
‑
醇
‑
17
‑
酮；所得氧化产物5β
‑
雄甾
‑
15
‑
烯
‑
3β
‑
醇
‑
17
‑
酮与二氧化硒在溶剂中发生烯丙位的氧化反应，得到5β
‑
雄甾
‑
15
‑
烯
‑
3β,14β
‑
二醇
‑
17
‑
酮；D)5β
‑
雄甾
‑
15
‑
烯
‑
3β,14β
‑
二醇
‑
17
‑
酮在加氢催化剂催化下发生加氢还原反应，得到5β
‑
雄甾
‑
3β,14β
‑
二醇
‑
17
‑
酮；E)5β
‑
雄甾
‑
3β,14β
‑
二醇
‑
17
‑
酮和水合肼溶于乙醇中，碱性条件下反应，得到固体产物；将固体产物溶于四氢呋喃中，加入碱和碘单质发生反应，得到5β
‑
雄甾
‑
17
‑
碘
‑
15
‑
烯
‑
3β,14β
‑
二醇；F)将5β
‑
雄甾
‑
17
‑
碘
‑
15
‑
烯
‑
3β,14β
‑
二醇、钯催化剂、4
‑
三丁基甲锡烷基
‑
5H
‑
呋喃
‑2‑
酮、氯化亚铜和氯化锂在氮气氛围中加热反应，得到一种天然产物16
‑
Anhydrogitoxigenin；G)将天然产物16
‑
Anhydrogitoxigenin和氯硅烷试剂在碱的作用下发生反应对羟基进行保护，无需分离，直接将所得物质在加氢催化剂作用下进行加氢还原反应，得到天然产物(+)
‑
毛地黄毒苷配基。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤A)中加氢催化剂为钯/碳、钯/三氧化二铝、钯/碳酸钙、钯/硫酸钡、氢氧化钯/碳或雷尼镍；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、吡啶中的一种或两种以上的混合；4
‑
雄烯
‑
3,17
‑
二酮和加氢催化剂的摩尔比为1：(0.025
‑
0.1)，反应温度为0～50℃，反应时间为24～48小时；。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤B)中还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、三异丁基硼氢化钠、三异丁基硼氢化锂、三异丁基硼氢化钾、氢化铝锂或二异丁基氢化铝；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、吡啶中的一种或两种或两种以上的混合；雄甾
‑
3,17
‑
二酮和还原试剂的摩尔比为1：(0.5～1.5)，反应温度为
‑
78℃
‑
25℃，反应时间为2...

【专利技术属性】
技术研发人员：时磊，乔凯凯，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：