一种雌二醇衍生物及其制备方法和应用技术

本申请公开了一种雌二醇衍生物及其制备方法和应用。本申请的雌二醇衍生物通过包括17β

【技术实现步骤摘要】
一种雌二醇衍生物及其制备方法和应用


[0001]本申请属于雌激素相关的医药
，具体涉及一种雌二醇衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]在目前的体外受精(IVF)周期的培养体系中，气体环境是一个非常重要的影响因素。现有的CO2培养系统和三气培养系统都是通过研究体内微环境，然后在体外进行模拟而开发的。事实上，哺乳动物体内存在多种调节生命过程的气体分子，如一氧化氮(NO)、一氧化碳、硫化氢、活性氧(ROS)等。它们在生殖系统中的生物学功能和可能的医学应用仍需要详细研究。
[0003]一氧化氮是第一个被发现参与细胞信号转导的气体信号分子。在哺乳动物体内，NO是由三种一氧化氮合酶(NOS)催化的L
‑
精氨酸(L
‑
Arg)氧化生成的。由于NO是一种水溶性分子，它可以快速与氧气结合生成各种活性氮(RNS)自由基并发挥生物学功能。NO的第一个生物学功能是它在心血管系统中的作用——一种平滑肌松弛因子。此外，它还在免疫系统、神经系统和抗肿瘤反应中发挥作用。NO在哺乳动物生殖中的作用非常广泛，例如调节生殖系统的发育和功能，以及胚胎发育的过程。由于NO对生殖系统的广泛作用，使用NO供体和NOS抑制剂调节靶生殖器官被认为是一种具有临床意义的干预措施。例如，现有的临床研究通过检测IVF周期中培养基中的NO代谢，为指导胚胎筛选和移植提供了参考。
[0004]雌二醇(E2)，又称17β
‑
雌二醇，主要由卵巢分泌。E2是主要的女性性激素，负责调节女性特征、附属性器官的成熟和月经
‑
排卵周期。E2的作用主要是通过与雌激素受体(ER)结合而发挥调节作用。17β
‑
雌二醇对ER具有高结合亲和力。与ER结合后，雌二醇对卵巢、子宫和其他组织发挥多种功能。
[0005]若能开发一种兼具L
‑
精氨酸(L
‑
Arg)的NO供体性能和E2的ER靶向能力的药物，在促进生殖系统功能方面将具有重要意义。

技术实现思路

[0006]本申请的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种雌二醇衍生物及其制备方法和应用，以解决现有辅助生殖类药物不能兼具NO供体性能和E2的ER靶向能力的技术问题。
[0007]为了实现上述申请目的，本申请的第一方面，提供了一种雌二醇衍生物，该雌二醇衍生物具有下式(1)所示的结构：
[0008][0009]本申请的第二方面，提供了本申请雌二醇衍生物在促进生殖功能药物中的应用。
[0010]进一步地，促进生殖功能药物包括雌激素受体激动剂类药物、NO供体类药物中的至少一种。
[0011]本申请的第三方面，提供了本申请雌二醇衍生物的制备方法，该雌二醇衍生物由包括17β
‑
雌二醇和L
‑
精氨酸通过酯化反应制备得到。
[0012]进一步地，本申请雌二醇衍生物的制备方法包括如下步骤：
[0013]惰性气氛下，配制含Boc
‑
Arg(Pbf)
‑
OH、17β
‑
雌二醇和4
‑
二甲氨基吡啶的有机溶剂混合溶液；
[0014]向混合溶液中加入EDC
·
HCl，即1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐，进行第一反应得到中间产物；
[0015]惰性气氛下，向中间产物中加入TFA/DCM混合溶剂进行第二反应获得含产物的溶液。
[0016]进一步地，本申请的制备方法还包括产物纯化处理步骤，该纯化处理步骤为：将含产物的溶液浓缩后滴加到甲基叔丁基醚中获得沉淀产物。
[0017]进一步地，Boc
‑
Arg(Pbf)
‑
OH、17β
‑
雌二醇、4
‑
二甲氨基吡、EDC
·
HCl的摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1.0～1.5)：(1.1～1.5)。
[0018]进一步地，有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
[0019]进一步地，TFA/DCM混合溶剂中TFA和DCM的体积比为9：1。
[0020]进一步地，第一反应的温度为0～10℃，时间为8～12h。
[0021]与现有技术相比，本申请具有以下的技术效果：
[0022]本申请雌二醇衍生物兼具L
‑
精氨酸(L
‑
Arg)的NO供体性能和E2的ER靶向能力。
[0023]本申请的雌二醇衍生物可应用于促进生殖功能药物上，可用作雌激素受体激动剂类药物和/或NO供体类药物，可以增强正常的子宫内膜和卵巢功能，并起到促进生殖的作用。
[0024]本申请的雌二醇衍生物制备方法通过17β
‑
雌二醇和L
‑
精氨酸之间的酯化反应可制备出兼具L
‑
精氨酸(L
‑
Arg)的NO供体性能和E2的ER靶向能力的化合物，使得该化合物有望应用到促进生殖功能药物上，可用作雌激素受体激动剂类药物和/或NO供体类药物，该药物化合物可以增强正常的子宫内膜和卵巢功能，并起到促进生殖的作用。另外，雌二醇衍生物制备方法合成路线简单，制备条件易于控制，目标得率高，副产物少。
附图说明
[0025]为了更清楚地说明本申请具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0026]图1为本申请实施例1制备的雌二醇衍生物(GDT)的分子结构示意图；
[0027]图2为本申请实施例1制备的雌二醇衍生物(GDT)的1H NMR谱图；
[0028]图3为本申请实施例1制备的雌二醇衍生物(GDT)的MS谱图；
[0029]图4为本申请应用例提供的Griess法检测评估药物在小鼠血液中生成NO的对比图；
[0030]图5为本申请应用例提供的小鼠卵巢组织的CD34，CD105和iNOS的IHC染色结果对比图；
[0031]图6为本申请应用例提供的小鼠卵巢组织的CD34组化切片的平均光密度对比图；
[0032]图7为本申请应用例提供的小鼠卵巢组织的CD105组化切片的平均光密度对比图；
[0033]图8为本申请应用例提供的小鼠卵巢组织的iNOS组化切片的平均光密度对比图；
[0034]图9为本申请应用例提供的小鼠子宫组织的CD34，CD105和iNOS的IHC染色结果对比图；
[0035]图10为本申请应用例提供的小鼠的子宫内膜厚度对比图；
[0036]图11为本申请应用例提供的小鼠子宫组织的CD34组化切片的平均光密度对比图；
[0037本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雌二醇衍生物，其特征在于，其具有下式(1)所示的结构：2.权利要求1所述的一种雌二醇衍生物在促进生殖功能药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述促进生殖功能药物包括雌激素受体激动剂类药物、NO供体类药物中的至少一种。4.权利要求1所述的一种雌二醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述雌二醇衍生物由包括17β
‑
雌二醇和L
‑
精氨酸通过酯化反应制备得到。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：惰性气氛下，配制含Boc
‑
Arg(Pbf)
‑
OH、17β
‑
雌二醇和4
‑
二甲氨基吡啶的有机溶剂混合溶液；向所述混合溶液中加入EDC
·
HCl进行第一反应得到中间产物；惰性气氛下，向所述中间产物中加入TFA/DC...

【专利技术属性】
技术研发人员：范晶，李雪梅，赵德鹏，徐惠玲，姚吉龙，
申请(专利权)人：深圳市妇幼保健院，
类型：发明
国别省市：