一种孕激素的生产工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种孕激素的生产工艺，以3

【技术实现步骤摘要】
一种孕激素的生产工艺


[0001]本专利技术涉及化合物生产领域，尤其是一种孕激素的生产工艺。

技术介绍

[0002]烯丙孕素(Altrenogest)，又称四烯雌酮，是一种孕激素。结构上与兽用药类固醇群勃龙有关，是一种合成的trienic C21甾类孕激素，属于19
‑
去甲睾丸素类。它是具有口服活性的促孕激素。与所有类固醇一样，烯丙孕素可通过自身脂溶性渗透入靶细胞中然后与特定受体结合来发挥作用，类似于天然孕酮ll的作用模式来抑制促性腺激素的释放，可作为家畜同期发情的药物。
[0003]CN106810584A公开了一种烯丙孕素的制备工艺，该专利技术的制备工艺为：以3
‑
缩酮为原料，用2
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甲基四氢呋喃为溶剂做格氏化反应，粗品用乙酸乙酯和正己烷结晶；第二步反应用二氯乙酸做溶剂进行脱保护反应，后处理用二氯甲烷萃取，萃取液直接加入DDQ反应，反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯结晶得到纯品。工艺优缺点：该工艺用乙酸乙酯和正己烷重结晶浪费溶剂，操作时间较长较麻烦，第二步用二氯乙酸成本较高，并且使用二氯乙酸会产生一个比较大的杂质(即：17α
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烯丙基
‑
17β
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羟基
‑
4(5),9(10)
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雌甾二烯
‑3‑
酮)，这个杂质会导致最终产品收率偏低，单杂偏大，工艺不适合大生产；
[0004]201811083005X公开了一种烯丙孕素的制备工艺，该专利技术的工艺过程：以4,9
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二烯
‑
3,17
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二酮为原料，在二异丙基安氨基锂和三甲基氯硅烷的作用下，生成三甲基氯硅烷保护的中间体，该中间体与烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液进行格氏化反应；第三步在四氯对苯醌条件下脱保护反应得到粗品；最后用乙酸乙酯重结晶得到成品；工艺优缺点：第一步反应的条件是零下40
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50℃反应，条件苛刻，放大生产难以实现，第二步反应用用四氢呋喃进行格氏化反应，难以实现；

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种孕激素的生产工艺，以3
‑
缩酮为反应起点制备得到烯丙孕素，所述生产工艺采用一锅反应。所述一锅反应是指本申请的制备工艺中包含的各步反应均使用相同的溶剂，工艺中间体不需要进行结晶及纯化等步骤的处理。
[0006]优选的是，所述一锅反应中每一步反应的溶剂为2
‑
甲基四氢呋喃。
[0007]上述任一项优选的是，所述生产工艺包括如下步骤：
[0008]步骤1：将3
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缩酮溶于无水2
‑
甲基四氢呋喃中，加热搅拌溶解，降至室温后再进行反应，缓慢加入到制备好的2
‑
甲基四氢呋喃格氏试剂溶液中，加毕，室温搅拌至原料反应完全；将反应液倒入氯化铵溶液中，搅拌，分液；
[0009]本专利技术优选的2
‑
甲基四氢呋喃格氏试剂溶液浓度为0.5
‑
5mol/L。本申请所述格氏试剂为现有技术中常规使用的格氏试剂，可通过商业购买的途径获得，也可自己制备，该制备方法为现有技术中的常规方法，现有技术中制备格氏试剂的方法均适用于本申请(例如CN106810584A)。
[0010]进一步的，本专利技术优选按下述方法制备的格氏试剂：
[0011]格氏试剂溶液的制备：量取70ml 2
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甲基四氢呋喃放入250ml反应瓶中，搅拌；加入镁片60g，碘0.5g，搅拌；称量溴丙烯36.0g和2
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甲基四氢23ml，混合；将溴丙烯的2
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甲基四氢呋喃溶液约5％放入漏斗中，缓慢加入上述溶液中，观察，待引发反应后，控制温度30
‑
50℃滴加剩余溴丙烯溶液；加毕，维持温度继续搅拌1小时，过滤得到格氏溶液。
[0012]步骤2：向步骤1得到的有机相中缓慢加入有机酸和催化剂A，保温搅拌至原料完全反应完毕；用碳酸钠溶液调节PH＝6至8，分液，分离得到有机层用无水硫酸钠干燥过滤得到滤液；
[0013]步骤3：向步骤2得到的滤液中加入DDQ，加毕搅拌至原料反应完全；加入碳酸钠溶液搅拌，静置分层，有机层分别加入水洗两次，搅拌，静置分液，有机层加入无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩至干得到粗品；向粗品中加入丙酮，搅拌溶解，缓慢倒入水中，析出固体，过滤，得到烯丙孕素；
[0014]步骤4：将步骤3得到的粗品加入丙酮溶解，然后加入水析出固体，过滤烘干得成品烯丙孕素。
[0015]上述任一项优选的是，步骤1中，3
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缩酮与无水2
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甲基四氢呋喃的添加比例为，将3
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缩酮20g溶于50
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500mL无水2
‑
甲基四氢呋喃中，优选的将3
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缩酮20g溶于50mL、100ml、150mL、200mL、250mL、300mL、350mL、400mL、450mL或500mL无水2
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甲基四氢呋喃中。
[0016]上述任一项优选的是，步骤1中，所述加热搅拌溶解时温度不超过50℃，优选的溶解温度控制在40
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50℃，优选的溶解温度控制在40、45、50℃。
[0017]上述任一项优选的是，步骤1中，加热搅拌溶解后，降低温度至室温后再开始反应，使反应在室温条件下进行。
[0018]上述任一项优选的是，步骤1中，所述氯化铵溶液为10
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50％的氯化铵溶液，优选的氯化铵溶液的浓度为10％、20％、30％、40％、50％。
[0019]上述任一项优选的是，所述有机酸为三氟乙酸、乳酸或苹果酸中的至少一种，所述催化剂A为氨基磺酸。所述有机酸与氨基磺酸的添加质量比为：40:0.5
‑
5。
[0020]上述任一项优选的是，步骤2中，所述有机酸与氨基磺酸的反应温度为40
‑
50℃，优选的温度为40、45、50℃。
[0021]上述任一项优选的是，所述有机酸为三氟乙酸，三氟乙酸与氨基磺酸的添加质量比为40:0.5
‑
5，三氟乙酸20ml，2％的氨基磺酸0.5g。氨基磺酸为固体强酸，对反应具有催化作用，并且增强酸的强度。
[0022]上述任一项优选的是，步骤3中，向滤液中缓慢加入15
‑
18g DDQ，优选的DDQ添加量为15、16、17、18g。
[0023]在本专利技术一项优选的实施方式中，所述生产工艺为：
[0024][0025]将3
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缩酮20g溶于100ml无水2
‑
甲基四氢呋喃中，40
‑
50℃搅拌溶解，降至室温后再
开始反应，缓慢加入到制备好的2
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甲基四氢呋喃格氏试剂溶液中，加毕，室温搅拌2小时，TLC监测至原料本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种孕激素的生产工艺，以3
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缩酮为反应起点制备得到烯丙孕素，其特征在于，所述生产工艺采用一锅出反应。2.如权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，所述一锅出反应中每一步反应的溶剂相同且均为2
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甲基四氢呋喃。3.如权利要求2所述的生产工艺，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：将3
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缩酮溶于无水2
‑
甲基四氢呋喃中，加热搅拌溶解，降至室温后开始进行反应，缓慢加入到制备好的2
‑
甲基四氢呋喃格氏试剂溶液中，加毕室温搅拌至原料反应完全；将反应液倒入氯化铵溶液中，搅拌，分液；步骤2：向步骤1得到的有机相中缓慢加入有机酸和催化剂A，保温搅拌至原料完全反应完毕；用碳酸钠溶液调节PH＝6至8，分液，分离得到有机层用无水硫酸钠干燥过滤得到滤液；步骤3：向步骤2得到的滤液中加入DDQ，加毕搅拌至原料反应完全；加入碳酸钠溶液搅拌，静置分层，有机层分别加入水洗两次，搅拌，静置分液，有机层加入无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩至干得到粗品；向粗品中加入丙酮，搅拌溶解，缓慢倒入水中，析出固体，过滤，得到烯丙孕素；步骤4：将步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔志刚，张永赞，朱士江，王建，刘海余，韩怡，陈明霞，刘紫薇，罗潇，张磊，余贵菊，杨雪，赵建，杨孝君，潘学情，
申请(专利权)人：天津市中升挑战生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：