TRK激酶抑制剂化合物及其用途制造技术

本申请涉及TRK激酶抑制剂化合物及其用途。具体地，本申请公开了如式(I)所示的化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物。本申请还涉及所述化合物在医学方面的应用。还涉及所述化合物在医学方面的应用。还涉及所述化合物在医学方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
TRK激酶抑制剂化合物及其用途


[0001]本申请提供了一类具有药学活性的新颖化合物，所述化合物可用于抑制TRK激酶活性。本申请还涉及包含所述化合物的组合物，以及所述化合物和所述组合物在制备用于治疗与TRK激酶或NTRK基因相关的疾病或病症的药物中的用途。

技术介绍

[0002]蛋白激酶(Protein Kinase，PK)为细胞生长、增殖和存活的关键调节因子，蛋白激酶的功能失常是许多疾病的标志。与人类癌症有关的致癌基因和原癌基因有一大部分编码PK。作为蛋白激酶的一种，TRK激酶(Tropomyosin receptor kinase，原肌球蛋白受体激酶)近年来引起人研究人员的注意。
[0003]TRK激酶属于隶属于受体酪氨酸激酶家族。Trk家族主要包括3个成员TRKA、TRKB和TRKC，其分别由神经营养受体酪氨酸激酶(Neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK)基因：NTRK1基因、NTRK2基因、NTRK3基因编码。以往的研究证实，作为神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子4/5(NT
‑
4/5)、以及神经营养因子3(NT
‑
3)受体的这些TRK激酶可以调节神经元细胞的信号维持、神经元细胞的信号传导、细胞的增殖、分化、代谢、甚至凋亡。TRK激酶在人类恶性肿瘤中通过多种机制被组成性激活。最公认的机制是NTRK基因融合，其中3
′
NTRK基因区域在染色体内或染色体间重排，然后与5r/>′
融合伙伴基因的序列，导致肿瘤发生的高风险。TRK激酶的活化或失调、以及NTRK基因融合已经被证实与多种肿瘤或癌症的发生、发展和恶化密切相关；对于具有NTRK融合基因表达的患者，TRK是肿瘤治疗的重要靶点。因此，小分子TRK激酶抑制剂被认为是一种很有潜力的广谱抗癌药物。此外，已经证明TRK抑制剂在临床前疼痛动物模型和临床前炎症动物模型是有效的。
[0004]拉罗替尼(Larotrectinib)，又称LOXO
‑
101或Vitrakvi，是首个被批准上市的TRK抑制剂抗癌药物。其在一些癌症的治疗中已经显示出明显疗效，但是其价格极其昂贵，且长期服用后有难以克服的抗药性问题。第二个被批准上市的TRK抑制剂药物是恩曲替尼(Entrectinib)，又称Rozlytrek，同样显示了良好的广谱抗癌活性。
[0005]拉罗替尼和恩曲替尼的成功使研究人员认识到了TRK抑制剂在癌症治疗中重要性和前景。但是，目前仍存在对于其他替代TRK抑制剂的迫切需求。

技术实现思路

[0006]在第一个方面，本申请提供了作为TRK激酶抑制剂的式(I)的化合物，
[0007][0008]或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中：
[0009]R1、R2各自独立地选自H、CN、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和卤素；
[0010]R3选自H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6脂环基和4
‑
6元杂脂环基；
[0011]R6的个数为1、2或3个，且每个R6各自独立地选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
NR7R8、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6脂环基和4
‑
6元杂脂环基；
[0012]X为连接键、O、S或(NR4)，其中R4选自：H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6脂环基和4
‑
6元杂脂环基；
[0013]R7和R8各自独立地选自：H、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基，或者R7、R8以及与它们相连的N原子共同形成3
‑
6元环；
[0014]n＝1、2或3；
[0015]L为(C＝O)、(O＝S＝O)、CR
a
R
b
或连接键，其中R
a
和R
b
各自独立地选自：H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6脂环基和4
‑
6元杂脂环基，或者R
a
、R
b
以及与它们相连的碳原子共同形成3
‑
6元环；
[0016]R5选自H、卤素、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
SF5、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑7脂环基、3
‑
10元杂脂环基、C6‑
12
双环脂环基、6
‑
12元双环杂脂环基、C8‑
15
元三环脂环基、8
‑
15元三环杂脂环基、C5‑8芳基、5
‑
10元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、7
‑
11元双环杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(C3‑7脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(3
‑
10元杂脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(C6‑
12
双环脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(6
‑
12元双环杂脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(C8‑
15
元三环脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(8
‑
15元三环杂脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(C5‑8芳基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(5
‑
10元杂芳基)、
‑
N(R
10
)(R
11
)、
‑
N(R
10
)(C(＝O)R
11
)、
‑
N(R
10
)(C(＝O)
‑
OR
11
)、
‑
N(R
12
)(C(＝O)
‑
N(R
10
)(R
11
))、
‑
C(＝O)
‑
N(R
10
)(R
11
)、
‑
C(＝O)
‑
R
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的化合物：或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中：R1、R2各自独立地选自H、CN、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和卤素；R3选自H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6脂环基和4
‑
6元杂脂环基；R6的个数为1、2或3个，且每个R6各自独立地选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
NR7R8、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6脂环基和4
‑
6元杂脂环基；X为连接键、O、S或(NR4)，其中R4选自：H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6脂环基和4
‑
6元杂脂环基；R7和R8各自独立地选自：H、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基，或者R7、R8以及与它们相连的N原子共同形成3
‑
6元环；n＝1、2或3；L为(C＝O)、(O＝S＝O)、CR
a
R
b
或连接键，其中R
a
和R
b
各自独立地选自：H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6脂环基和4
‑
6元杂脂环基，或者R
a
、R
b
以及与它们相连的碳原子共同形成3
‑
6元环；R5选自H、卤素、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
SF5、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑7脂环基、3
‑
10元杂脂环基、C6‑
12
双环脂环基、6
‑
12元双环杂脂环基、C8‑
15
元三环脂环基、8
‑
15元三环杂脂环基、C5‑8芳基、5
‑
10元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、7
‑
11元双环杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(C3‑7脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(3
‑
10元杂脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(C6‑
12
双环脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(6
‑
12元双环杂脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(C8‑
15
元三环脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(8
‑
15元三环杂脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(C5‑8芳基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(5
‑
10元杂芳基)、
‑
N(R
10
)(R
11
)、
‑
N(R
10
)(C(＝O)R
11
)、
‑
N(R
10
)(C(＝O)
‑
OR
11
)、
‑
N(R
12
)(C(＝O)
‑
N(R
10
)(R
11
))、
‑
C(＝O)
‑
N(R
10
)(R
11
)、
‑
C(＝O)
‑
R
12
、
‑
C(＝O)
‑
OR
12
、
‑
OC(＝O)R
12
、
‑
N(R
10
)(S(＝O)2R
11
)、
‑
S(＝O)2‑
N(R
10
)(R
11
)、
‑
SR
12
和
‑
OR
12
，其中所述
‑
S
‑
C1‑4烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑7脂环基、3
‑
10元杂脂环基、C6‑
12
双环脂环基、6
‑
12元双环杂脂环基，C8‑
15
元三环脂环基、8
‑
15元三环杂脂环基、C5‑8芳基、5
‑
7元杂芳基、C7‑
11
双环芳基、7
‑
11元双环杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(C3‑7脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(3
‑
10元杂脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(C6‑
12
双环脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(6
‑
12元双环杂脂环基)
‑
C1‑4烷基
‑
(C8‑
15
元三环脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(8
‑
15元三环杂脂环基)、
‑
C1‑4烷基
‑
(C5‑8芳基)和
‑
C1‑4烷基
‑
(5
‑
10元杂芳基)各自任选地被0、1、2、3或4个R
5a
取代，且R
5a
独立选自卤素、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
SF5、
‑
SH、
‑
S
‑
C1‑4烷基、氧
卤代烷氧基、C3‑7脂环基、3
‑
10元杂脂环基、C5‑8芳基、5
‑
7元杂芳基；且R
10
、R
11
和R
12
各自在每次出现时独立地选自：H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7脂环基、3
‑
10元杂脂环基，其中该群组内的各个选项任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、
‑
OH、
‑
NH2、氧代、C1‑4烷基、C1‑4羟烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷氧基；或者R
10
、R
11
以及与它们相连的原子共同形成3
‑
8元环。8.根据权利要求7所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R5选自H、卤素、
‑
OH、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、吡啶基和吡唑基，其中的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡唑基各自任选地被1或2个R
5a
取代，且R
5a
独立选自卤素、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
CN、氧代、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C1‑4烷氧基。9.根据权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中所述化合物选自：N
‑
(1
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙基)
‑3‑
(1,4,5,6
‑
四氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
胺；N
‑
(3,5
‑
二氟苄基)
‑3‑
(5
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
胺；5
‑
(3,5
‑
二氟苄基)
‑3‑
(5
‑
(甲基磺酰基)
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑；5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙氧基)
‑3‑
(5
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑；2
‑
(5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙氧基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑
N，N
‑
二甲基
‑
4,6
‑
二氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑
5(1H)甲酰胺；2
‑
(二甲基氨基)乙基2
‑
(5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙氧基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑
4,6
‑
二氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑
5(1H)
‑
羧酸酯；(2
‑
(5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙氧基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑
4,6
‑
二氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑
5(1H)
‑
基)(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)甲酮；2
‑
(5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙氧基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑5‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
3H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶；(S)
‑5‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙氧基)
‑3‑
(5
‑
(((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑；1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基
‑2‑
(5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙氧基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑
4,6
‑
二氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑
5(1H)
‑
羧酸酯；N
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙基)
‑3‑
(5
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
胺；N
‑
(1
‑
(1
‑
，3,5
‑
二氟苯基)乙基)
‑3‑
(5
‑
(((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡
咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
胺；环丙基(2
‑
(5
‑
(3,5
‑
二氟苄基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑
4,6
‑
二氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑
5(1H)
‑
基)甲酮；5
‑
(3,5
‑
二氟苄基)
‑3‑
(5
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑；5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙氧基)
‑3‑
(5
‑
(((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑；5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙氧基)
‑3‑
(5
‑
(哌啶
‑4‑
基甲基)
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑；5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙氧基)
‑3‑
(5
‑
(((1
‑
乙基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
1,4,5,6
‑
四氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吲唑；2
‑
(2
‑
(5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙氧基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑
4,6
‑
二氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑
5(1H)
‑
基)
‑
N，N
‑
二甲基乙
‑1‑
胺；1
‑
(4
‑
((2
‑
(5
‑
(1
‑
(3,5
‑
二氟苯基)乙氧基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：路良，黄海，张龙争，赵赛赛，张霁旋，王晓龙，朱俊杰，廖新伟，陈佳昕，凌杉村，
申请(专利权)人：河南迈英诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：