胺基取代双环类抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及胺基取代双环类抑制剂及其制备方法和应用。具体地，本发明专利技术化合物具有式(I)所示结构，本发明专利技术还公开了所述化合物的制备方法及其作为SOS1抑制剂的用途，本发明专利技术化合物对SOS1具有很好的选择性抑制作用且具有更好的药效学、药代动力学性能和更低的毒副作用。药代动力学性能和更低的毒副作用。药代动力学性能和更低的毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
胺基取代双环类抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种胺基取代双环类抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肺癌是人类癌症致死的重要原因之一。按照细胞类型肺癌可以分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占所有肺癌患者的85％。据统计2016年全球NSCLC的市场约为209亿美元，其中美国市场占据一半，其次是日本、德国和中国。从现有趋势来看，非小细胞肺癌市场保持着持续增长，预计2023年全球市场将达到540亿美元(Nature，2018；553(7689):446
‑
454)。
[0003]目前NSCLC的主要治疗用药分为化疗药物、分子靶向药物以及肿瘤免疫疗法等。其中化疗药物主要包括吉西他滨、紫杉醇以及铂类药物等，但是这类药物普遍具有选择性差、毒性大从而导致比较强烈的毒副作用。近年来，分子靶向药物因其选择性较高、毒副作用相对较小，能够实现精准治疗等明显优势从而逐渐成为研究热点。现有的NSCLC分子靶向药物包括EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Dacomitinib、Icotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等)，ALK抑制剂(如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奥卡替尼等)，以及VEGFR抑制剂(Sorafenib、Regorafenib、Cabozantinib、Sunitinib、多纳非尼等)(Current Medicinal Chemistry,2019,26,1
‑
39)。
[0004]KRAS突变发生在20
‑
40％的肺腺癌中，这一患病率在西方(vs亚洲)人群中更高(26％vs 11％)，在吸烟者(vs非吸烟者)中更高(30％vs 10％)。最常见的突变发生在密码子12和13中，最常见的突变包括G12C、G12V和G12D。到目前为止，市场上仍然没有针对KRAS突变的药物被批准上市。
[0005]在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与鸟苷二磷酸(GDP)结合时，它处于失活状态，当它与鸟苷三磷酸(GTP)结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。KRAS在失活与激活状态之间的转换受到两类因子的调节。一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，这类蛋白催化KRAS与GTP的结合，从而促进KRAS的激活，其中包括SOS1蛋白。另一类是GTP酶激活蛋白(GAP)，这类蛋白能够促进与KRAS结合的GTP水解成为GDP，从而抑制KRAS的活性。
[0006]到目前为止，已经确定了三大类特定于RAS的GEF，在肿瘤中主要发现SOS蛋白参与。SOS蛋白在体内广泛表达，含有两个亚型SOS1和SOS2。已发表的数据表明，在突变KRAS激活和致癌信号中，SOS 1起着关键作用。SOS1水平的降低导致了携带KRAS突变的肿瘤细胞的增殖率和存活率的降低，而KRAS野生型细胞系则未见影响。SOS1缺失的效果不能通过引入一个在催化位点发生突变的SOS1来挽救，这说明SOS1 GEF活性在KRAS突变癌细胞中的重要作用(参见WO2019122129A1)。
[0007]由于不管是突变的还是野生型的KRAS结合GTP都依赖于SOS1，所以选择性的抑制SOS1之后，不管KRAS突变与否，都能阻止SOS1与KRAS的相互作用从而最终抑制KRAS激活。
[0008]由于SOS1靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的SOS1抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的SOS1抑制剂可以对KRAS突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一类新型的对SOS1有选择性抑制作用和/或更好药效学性能的化合物及其用途。
[0010]本专利技术第一方面，提供一种具有式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
[0011][0012]式中：
[0013]环A和环B各自独立地为5
‑
7元环，且环A或环B中至少有一个环原子为杂原子；
[0014]R1选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
18
环烷基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；
[0015]R2选自取代或未取代的下组基团：C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
6元杂环基；
[0016]R和R'相同或不同，各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、氰基、氧代基、
‑
(CH2)
m
R8、
‑
(CH2)
m
(CH＝CH)R8、
‑
(CH2)
m
(C≡C)R8、
‑
(CH2)
m
O(CH2)
p
R8、
‑
(CH2)
m
SR8、
‑
(CH2)
m
COR8、
‑
(CH2)
m
C(O)OR8、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
R8、
‑
(CH2)
m
NR8R9、
‑
(CH2)
m
C(O)NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)NR9R
10
、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
NR9R
10
，其中，CH2中的H可以任选地被取代；
[0017]R8、R9和R
10
各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1‑
C
18
烷基、C3‑
C
20
环烷基、4
‑
20元杂环基、R
11
‑
(C3‑
C
20
亚环烷基C1‑
C
18
亚烷基)
‑
、R
11
‑
(4
‑
20元亚杂环烷基C1‑
C
18
亚烷基)
‑
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(I)结构的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：式中，环A和环B各自独立地为5
‑
7元环，且环A或环B中至少有一个环原子为杂原子；R1选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
18
环烷基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；R2选自取代或未取代的下组基团：C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
6元杂环基；R和R'相同或不同，各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、氰基、氧代基、
‑
(CH2)
m
R8、
‑
(CH2)
m
(CH＝CH)R8、
‑
(CH2)
m
(C≡C)R8、
‑
(CH2)
m
O(CH2)
p
R8、
‑
(CH2)
m
SR8、
‑
(CH2)
m
COR8、
‑
(CH2)
m
C(O)OR8、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
R8、
‑
(CH2)
m
NR8R9、
‑
(CH2)
m
C(O)NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)NR9R
10
、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
NR9R
10
，其中，CH2中的H可以任选地被取代；R8、R9和R
10
各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1‑
C
18
烷基、C3‑
C
20
环烷基、4
‑
20元杂环基、R
11
‑
(C3‑
C
20
亚环烷基C1‑
C
18
亚烷基)
‑
、R
11
‑
(4
‑
20元亚杂环烷基C1‑
C
18
亚烷基)
‑
、
‑
(C3‑
C
20
亚环烷基C1‑
C
18
亚烷基)
‑
R
11
、
‑
(4
‑
20元亚杂环烷基C1‑
C
18
亚烷基)
‑
R
11
；或者在
‑
(CH2)
m
NR8R9、
‑
(CH2)
m
C(O)NR8R9、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
NR8R9中，R8和R9与其相邻的N原子环合形成取代或未取代的4
‑
8元杂环基；或者在
‑
(CH2)
m
NR8C(O)R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)NR9R
10
、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
NR9R
10
中，R8和R9与其相邻的N原子环合形成取代或未取代的4
‑
8元杂环基，或者R8和R
10
与其相邻的原子环合形成取代或未取代的4
‑
8元杂环基；R
11
选自：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基羟基、C3‑
C
20
环烷基、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、C3‑
C
20
环烷基氧基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基氧基、5
‑
14元杂芳基氧基、4
‑
20元杂环基氧基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；其中，上述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1‑
C
18
烷基、氘代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基、卤代C1‑
C
18
烷基羟基、C3‑
C
20
环烷基、C1‑
C
18
烷氧基、氘代C1‑
C
18
烷氧基、卤代C1‑
C
18
烷氧基、C3‑
C
20
环烷基氧基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基氧基、5
‑
14元杂芳基氧基、4
‑
20元杂环基氧基、卤素、氧代基、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；m为0、1、2、3、4、5或6；p为0、1、2、3、4、5或6；q为1或2；u为0、1、2或3；
t为0、1、2、3或4；限定条件是：部分不为部分不为2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有式(I')所示的结构：式中，相同或不同，各自独立地为单键或双键；R1选自取代或未取代的下组基团：C3‑
C
18
环烷基、4
‑
20元杂环基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
14元杂芳基；R2选自取代或未取代的下组基团：C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4
‑
6元杂环基；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9各自独立地选自：C、CR3、CO、N、NR4、SO2或CR3R5；其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8和X9中至少有一个含有杂原子；R3相同或不同，各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、氰基、
‑
(CH2)
m
R8、
‑
(CH2)
m
(CH＝CH)R8、
‑
(CH2)
m
(C≡C)R8、
‑
(CH2)
m
O(CH2)
p
R8、
‑
(CH2)
m
SR8、
‑
(CH2)
m
COR8、
‑
(CH2)
m
C(O)OR8、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
R8、
‑
(CH2)
m
NR8R9、
‑
(CH2)
m
C(O)NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)NR9R
10
、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
NR9R
10
，其中，CH2中的H可以任选地被取代；R5相同或不同，各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、氰基、
‑
(CH2)
m
R8、
‑
(CH2)
m
(CH＝CH)R8、
‑
(CH2)
m
(C≡C)R8、
‑
(CH2)
m
O(CH2)
p
R8、
‑
(CH2)
m
SR8、
‑
(CH2)
m
COR8、
‑
(CH2)
m
C(O)OR8、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
R8、
‑
(CH2)
m
NR8R9、
‑
(CH2)
m
C(O)NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)NR9R
10
、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
NR9R
10
，其中，CH2中的H可以任选地被取代；R4相同或不同，各自独立地选自下组：氢、氘、
‑
(CH2)
m
R8、
‑
(CH2)
m
(CH＝CH)R8、
‑
(CH2)
m
(C≡C)R8、
‑
(CH2)
m
O(CH2)
p
R8、
‑
(CH2)
m
SR8、
‑
(CH2)
m
COR8、
‑
(CH2)
m
C(O)OR8、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
R8、
‑
(CH2)
m
NR8R9、
‑
(CH2)
m
C(O)NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)R9、
‑
(CH2)
m
NR8C(O)NR9R
10
、
‑
(CH2)
m
S(O)
q
NR8R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
R9、
‑
(CH2)
m
NR8S(O)
q
NR9R
10
，其中，CH2中的H可以任选地被取代；R8、R9和R
10
各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1‑
C
18
烷基、C3‑
C
20
环烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕彬华，崔大为，
申请(专利权)人：上海泽璟医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：