三唑并嘧啶化合物和其用于治疗癌症的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、X、环A、环B和环C具有在说明书前文中所定义的任一种含义，其制备方法，含有其的药物组合物和其用于治疗MCT4介导的疾病的用途。的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
三唑并嘧啶化合物和其用于治疗癌症的用途
[0001]本申请是申请号为201980046079.2的中国专利技术专利申请(其申请日为2019年5月10日，专利技术名称为“三唑并嘧啶化合物和其用于治疗癌症的用途”)的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/EP2019/062020的中国国家阶段申请，该国际申请要求2018年5月11日提交的美国临时申请第62/670,075号的优先权，所述临时申请的全部内容特此以引用的方式并入。
专利

[0002]本说明书大体上涉及三唑并嘧啶化合物和其药学上可接受的盐。这些化合物和其药学上可接受的盐选择性地抑制MCT4，并且因此本说明书还涉及所述化合物和其盐用于治疗或预防包括癌症的MCT4介导的疾病的用途。本说明书进一步涉及三唑并嘧啶化合物和其药学上可接受的盐的结晶形式；包含所述化合物和盐的药物组合物；包含所述化合物和盐的试剂盒；制造所述化合物和盐的方法；并且涉及使用所述化合物和盐治疗包括癌症的MCT4介导的疾病的方法。

技术介绍

[0003]单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporter)由SLC16基因家族编码。所述家族也称为单羧酸转运蛋白(MCT)家族，这是因为有待识别的第一成员证实为负责例如L
‑
乳酸盐、丙酮酸盐和酮体的单羧酸盐穿过质膜的质子相关转运。质子相关乳酸盐和丙酮酸盐转运的直接论证已经为MCT1(SLC16A1)、MCT2(SLC16A7)、MCT3(SLC16A8)和MCT4(SLC16A3)证实。MCT家族命名法摘自Halestrap和Price,《生物化学杂志(Biochemical Journal)》(1999)343:281
‑
299。
[0004]MCT具有12个跨膜螺旋，并且功能性表达需要与称为CD 147(也称为basigin和EMMPRIN)和embigin的单跨膜域伴侣蛋白的相互作用。CD 147充当用于将MCT1和MCT4带到质膜的基本伴侣蛋白，其中转运蛋白和CD 147保持紧密地缔合(Kirk等人(2000)《欧洲分子生物学学会杂志(EMBO J.)》19:3896
‑
3904)。MCT2的恰当质膜表达展示相对于CD147的强embigin偏好(Wilson等人(2005)《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》280:27213
‑
27221)。
[0005]可以明确的是，肿瘤展现经更改的代谢(Vander Heiden(2011)《自然
·
药物发现(Nat.Drug Dis.)》10:671
‑
684)。肿瘤由充分氧化(好氧)区和不良氧化(低氧)区构成。与正常细胞相比，肿瘤细胞具有增加的糖酵解路径依赖性，所述糖酵解路径用于通过好氧糖酵解(瓦氏效应(Warburg effect))或由于肿瘤低氧而导致的厌氧糖酵解生成ATP。高度增殖肿瘤和低氧肿瘤似乎尤其取决于糖酵解以满足其能量和生物合成需求。FDG
‑
PET(氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术)
‑
具有示踪物氟
‑
18(F
‑
18)氟脱氧葡萄糖_(FDG)的PET扫描的广泛临床使用已经证实在一系列实体肿瘤和血液肿瘤中观察到这种糖酵解表型。因此，FDG
‑
PET可以用于诊断癌症、分期癌症和监测癌症治疗。与计算机断层摄影术组合的FDG
‑
PET在大部分上皮肿瘤转移检测上具有>90％灵敏度和特异性(Mankoff等人(2007)《临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)》13:3460
‑
3469)。
[0006]肿瘤中增加的糖酵解率的副产物是乳酸盐积聚。胞内乳酸盐可以通过单羧酸转运蛋白(MCT 1、2、3和4)从肿瘤细胞当中转出(Halestrap和Price,《生物化学杂志》(1999)343；291
‑
299)。肿瘤细胞产生的乳酸盐可以被基质氧化肿瘤细胞吸收(通过单羧酸转运蛋白MCT1和MCT2)以再生可以用于推动氧化磷酸化(OXPHOS)的丙酮酸盐(Koukouris等人,《癌症研究(Cancer Res.)》(2006)66；632
‑
637；Sonveaux等人,《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》(2008)118；3930
‑
3942)。驱动肿瘤的糖酵解表型的关键因素中的一个是作为通过低氧应激活化的转录因子的低氧诱导因子(HIF)的活化。MCT4是HIF靶基因并且通过低氧上调并为从糖酵解肿瘤中输出乳酸盐所需(Ullah等人(2006)《生物化学杂志》281:9030
‑
9037)。MCT4的动力学性质被调谐成其输出衍生于糖酵解的乳酸的作用，这是因为其对于丙酮酸盐的极高Km(150mM)确保丙酮酸盐不从细胞中输出。这种情况是基本的，因为衍生于丙酮酸盐向乳酸盐的还原的NADH为驱动糖酵解通量(glycolytic flux)所需(Halestrap和Wilson(2012)《IUMBM Life》64:109
‑
119)。
[0007]与正常上皮相比，MCT4在包括以下的一系列实体肿瘤中过度表达：肾脏肿瘤(Fisel等人(2013)《临床癌症研究》19:5170
‑
5181；Gerlinger等人《病理学杂志(J.Pathol.)》227:146
‑
156)、胰腺肿瘤(Baek等人(2014)《细胞报告(Cell Rep.)》9:2233
‑
2249)、结肠直肠肿瘤(Pinheiro等人,《维尔荷氏文献(Virchows Arch.)》(2008)452；139
‑
146)、HNSCC(Zhu等人(2014)《公共科学图书馆：综合(PLoS One)》9:e87904)、乳腺癌(Doyen等人(2014)《生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)》451:54
‑
61)、前列腺癌(Pertega
‑
Gomes等人《BMC Cancer》(2011)11:312)和肝癌(Gao等人(2015)《癌症研究杂志(J Cancer Res.)》141:1151
‑
1162)。
[0008]最新数据已经指示乳酸盐在调节免疫细胞功能中发挥重要作用。已经显示乳酸盐抑制例如T细胞和NK细胞的免疫效应细胞的活性。乳酸抑制离体人类T细胞的增殖和活化(Fisher等人(2007)《血液(Blood)》109:3812
‑
3819；Haas等人(2015)《公共科学图书馆：生物学(PLoS Biol)》13)。Husain等人已经证实来自LDHA耗乏肿瘤的NK细胞展示了改善的细胞溶解功能并且NK细胞的乳酸盐治疗降低其细胞毒性活性(Husain等人(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)
‑4‑
((6
‑
(4
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)氧基)吡咯烷
‑1‑
基)苯基)哒嗪
‑3‑
基)甲基)吗啉的结晶形式A，其特征在于，所述结晶形式A的X
‑
射线粉末衍射图谱具有至少一个选自以下的峰：7.8
°
和19.0
°
(
±
0.2
°
2θ)。2.根据权利要求1所述的结晶形式A，其特征在于，所述结晶形式A的X
‑
射线粉末衍射图谱还具有一个或多个选自以下的峰：9.2
°
、15.8
°
和18.3
°
(
±
0.2
°
2θ)。3.根据权利要求1或2所述的结晶形式A，其特征在于，所述结晶形式A的X
‑
射线粉末衍射图谱还具有一个或多个选自以下的峰：9.5
°
、10.4
°
、11.6
°
、22.3
°
和25.3
°
(
±
0.2
°
2θ)。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的结晶形式A，其特征在于，所述结晶形式A的X
‑
射线粉末衍射图谱具有选自下组的峰：5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的结晶形式...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：迪哲江苏医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：