【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三唑并嘧啶化合物和其用于治疗癌症的用途
专利
[0001]本说明书大体上涉及三唑并嘧啶化合物和其药学上可接受的盐。这些化合物和其药学上可接受的盐选择性地抑制MCT4,并且因此本说明书还涉及所述化合物和其盐用于治疗或预防包括癌症的MCT4介导的疾病的用途。本说明书进一步涉及三唑并嘧啶化合物和其药学上可接受的盐的结晶形式;包含所述化合物和盐的药物组合物;包含所述化合物和盐的试剂盒;制造所述化合物和盐的方法;并且涉及使用所述化合物和盐治疗包括癌症的MCT4介导的疾病的方法。
技术介绍
[0002]单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporter)由SLC16基因家族编码。所述家族也称为单羧酸转运蛋白(MCT)家族,这是因为有待识别的第一成员证实为负责例如L
‑
乳酸盐、丙酮酸盐和酮体的单羧酸盐穿过质膜的质子相关转运。质子相关乳酸盐和丙酮酸盐转运的直接论证已经为MCT1(SLC16A1)、MCT2(SLC16A7)、MCT3(SLC16A8)和MCT4(SLC16A3)证实。MCT家族命名法摘自Halestrap和Price,《生物化学杂志(Biochemical Journal)》(1999)343:281
‑
299。
[0003]MCT具有12个跨膜螺旋,并且功能性表达需要与称为CD 147(也称为basigin和EMMPRIN)和embigin的单跨膜域伴侣蛋白的相互作用。CD 147充当用于将MCT1和MCT4带到质膜的基本伴侣蛋白,其中转运蛋白和CD 1 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物:或其药学上可接受的盐,其中:R1和R2各自独立地表示氢或甲基;X表示CH2或O;环A和环B各自独立地表示选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基的环,其中环A和环B中的每一个独立地任选地被一个或多个选自C1‑3烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代;环C表示任选地含有一个或多个独立地选自O、N和S的额外杂原子的5元到9元单环或双环饱和杂环烷基,其中环C任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:任选地被甲氧基或羟基取代的C1‑3烷基;二氧代基、C0‑2烷基
‑
C(O)N(Me)2、C(O)C1‑2烷基和S(O)2C1‑2烷基。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中X表示CH2。3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中X表示O。4.根据任一前述权利要求所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中R1和R2两者均是氢。5.根据任一前述权利要求所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中环C选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、二氮杂二环辛烷基、八氢吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基和氮杂环庚烷基。6.根据任一前述权利要求所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中环A和环B各自独立地任选地被一个或多个选自甲基和甲氧基的取代基取代。7.根据任一前述权利要求所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中环C任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:任选地被羟基取代的甲基;任选地被甲氧基或羟基取代的乙基;二氧代基、C(O)N(Me)2、CH2C(O)N(Me)2、C(O)Me和S(O)2Me。8.根据任一前述权利要求所述的式(I)化合物,其中所述式(I)化合物是式(Ia)化合物:或其药学上可接受的盐,其中X、R1、R2和环C如权利要求1至5或7中任一项所定义并且其中D、E、G、J、L、M、Q和R各自独立地表示N或CR3,其中D、E、G和J中不超过两个表示N并且其中L、M、Q和R中不超过两个表示N,并且R3表示氢、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基。9.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)化合物,其中所述式(I)化合物是式(Ib)化合物:
或其药学上可接受的盐,其中R1、R2、X、环A、环B和环C如权利要求1至7中任一项中所定义。10.根据权利要求8所述的式(I)化合物,其中所述式(I)化合物是式(Ic)化合物:或其药学上可接受的盐,其中R1、R2、X、D、E、G、J、L、M、Q、R、环A、环B和环C如权利要求8中所定义。11.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物选自由以下组成的组:(R)
‑4‑
((6'
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
[3,3'
‑
联吡啶]
‑6‑
基)甲基)吗啉;(R)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
((1
‑
(6'
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
[3,3'
‑
联吡啶]
‑6‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
((1
‑
(5
‑
(4
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)吡啶
‑2‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基)苄基)吗啉;(R)
‑4‑
((5
‑
(5
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基)甲基)吗啉;(R)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
((1
‑
(6
‑
(4
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)吡啶
‑3‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑4‑
((6
‑
(5
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)哒嗪
‑3‑
基)甲基)吗啉;6
‑
(((R)
‑1‑
(2
‑
(4
‑
(((S)
‑
2,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)嘧啶
‑5‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑4‑
((5
‑
(5
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)吡啶
‑2‑
基)甲基)吗啉;(R)
‑6‑
((1
‑
(2
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)嘧啶
‑5‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
((1
‑
(2
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)嘧啶
‑5‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;6
‑
(((R)
‑1‑
(2
‑
(4
‑
(((3R,5S)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)嘧啶
‑5‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑
N,N
‑
二甲基
‑2‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)苄基)哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺;(R)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)苄基)哌嗪
‑1‑
基)乙醇;(R)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)苄基)哌嗪
‑1‑
基)乙烯酮;(R)
‑6‑
((1
‑
(2
‑
(4
‑
((4
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)嘧啶
‑5‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑4‑
(4
‑
(5
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)嘧啶
‑2‑
基)苄基)吗啉;(R)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
((1
‑
(2
‑
(4
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)嘧啶
‑5‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
((1
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)吡嗪
‑2‑
基)苯基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
((1
‑
(4
‑
(2
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)嘧啶
‑5‑
基)苯基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑4‑
((6
‑
(4
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)苯基)吡啶
‑3‑
基)甲基)吗啉;(R)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
((1
‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)哒嗪
‑3‑
基)苯基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
((1
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)嘧啶
‑2‑
基)苯基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑4‑
((5
‑
(4
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)甲基)吗啉;(R)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
((1
‑
(4
‑
(5
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)吡啶
‑2‑
基)苯基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑4‑
((5
‑
(4
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑2‑
基)甲基)吗啉;(R)
‑4‑
((6
‑
(4
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)苯基)哒嗪
‑3‑
基)甲基)吗啉;(S)
‑4‑
((6
‑
(4
‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)苯基)哒嗪
‑3‑
基)甲基)吗啉;(R)
‑6‑
((1
‑
(5
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)
‑6‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
(((R)
‑1‑
(5
‑
(4
‑
(((3R,5S)
‑
3,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;
6
‑
(((R)
‑1‑
(5
‑
(4
‑
(((R)
‑
3,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;6
‑
(((R)
‑1‑
(5
‑
(4
‑
(((R)
‑
2,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
(((R)
‑1‑
(5
‑
(4
‑
(((2R,5R)
‑
2,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
(((R)
‑1‑
(5
‑
(4
‑
(((2S,5R)
‑
2,4,5
‑
三甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
[[(3R)
‑1‑
[5
‑
[4
‑
(1
‑
哌啶基甲基)苯基]吡嗪
‑2‑
基]吡咯烷
‑3‑
基]甲基]
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑6‑
((1
‑
(5
‑
(4
‑
((4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
((1
‑
(5
‑
(5
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)吡啶
‑2‑
基)吡嗪
‑2‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;6
‑
(((R)
‑1‑
(5
‑
(4
‑
(((3R,5S)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;2
‑
{4
‑
[4
‑
(5
‑
{(3R)
‑3‑
[(2,5,7
‑
三甲基[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基]吡咯烷
‑1‑
基}吡嗪
‑2‑
基)苄基]哌嗪
‑1‑
基}乙醇;(R)
‑6‑
((1
‑
(5
‑
(4
‑
((4
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑6‑
((1
‑
(5
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)吡嗪
‑2‑
基)吡咯烷
‑3‑
基)甲基)
‑
2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;{1
‑
[4
‑
(5
‑
{(3R)
‑3‑
[(2,5,7
‑
三甲基[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基]吡咯烷
‑1‑
基}吡嗪
‑2‑
基)苄基]哌啶
‑4‑
基}甲醇;6
‑
{[(3R)
‑1‑
(5
‑
{4
‑
[(1,1
‑
二氧化硫代吗啉
‑4‑
基)甲基]苯基}吡嗪
‑2‑
基)吡咯烷
‑3‑
基]甲基}
‑
2,5,7
‑
三甲基[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;2,5,7
‑
三甲基
‑6‑
({(3R)
‑1‑
[5
‑
(4
‑
{[4
‑
(甲基磺酰基)哌啶
‑1‑
基]甲基}苯基)吡嗪
‑2‑
基]吡咯烷
‑3‑
基}甲基)[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶;(R)
‑4‑
((6
‑
(3
‑
甲基
‑5‑
(3
‑
((2,5,7
‑
三甲基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑6‑
基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)吡嗪
‑2‑
基)吡啶
‑3‑
基)甲基)吗啉;6
‑
(((R)
‑1‑
(5
‑
(4
‑
(((S)
‑
3,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯...
【专利技术属性】
技术研发人员:F,
申请(专利权)人:迪哲江苏医药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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