一种培美曲塞二钠的工业化制备方法技术

本发明专利技术涉及一种培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于，采用碱改性介孔分子筛催化剂为催化剂代替NaOH作为反应催化剂，从而在反应规模扩大下，也能获得良好的收率和产品纯度。也能获得良好的收率和产品纯度。

【技术实现步骤摘要】
一种培美曲塞二钠的工业化制备方法


[0001]本专利技术涉及一种原料药的制备方法，具体地说，涉及一种培美曲塞二钠原料药的制备方法。

技术介绍

[0002]培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)，化学名称为N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二 氢-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二钠盐二倍半水合物。其是一种新型的嘧啶类似物，胸苷酸合酶抑制剂。它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥抗肿瘤作用，是一种多靶位叶酸阻滞剂，能够阻断癌细胞分裂和增生过程中所需要的多种酶，包括胸苷酸合酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等。
[0003]培美曲塞二钠由美国Elililly公司开发，于2004年在美国首次上市，用于治疗恶性胸膜间皮瘤及非小细胞性肺癌。其还可以用于治疗头颈部癌症，结肠癌，乳腺癌等。培美曲塞二钠也与其他抗癌药物联用，特别是与顺铂联用，对间皮瘤的治疗能取得更好的效果。
[0004]在例如US5248775，US6066732，CN1038415，CN1778798等中均公开了培美曲塞二钠的制备方法。
[0005]目前培美曲塞二钠的制备方法主要采用路线如下：4-(2-甲酰乙基)苯甲酸乙酯(21)与低聚甲醛在N-乙基苯并噻唑溴化盐和三乙胺作用下生成反应得4-羟基-3-氧代丁基衍生物(22)，(22)与氰乙酸乙酯在发生缩合反应生成中间体(23)，和胍发生环合生成4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯(24)，在氢氧化 钠作用下发生皂化反应生成自由酸(25)，和L-谷氨酸二乙酯发生缩合得到中间体(26)，水解得到N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶
ꢀ-
5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸，最后与氢氧化钠作用得到培美曲塞二钠水合物 (1)。
[0006]具体路线如下式所示：
然而，在该方法中，存在着一些缺陷。例如，在例如CN1406238中，公 开在由培美曲塞制备培美曲塞二钠的过程中，采用丙酮溶剂，在其后的提纯 过程中，也使用丙酮溶剂。然而这会导致丙酮溶剂残留。在例如WO0114379 中，提出了使用3A乙醇/水混合溶剂加热至60-70℃析晶，在CN10778802， CN1778797等中公开了使用乙醇/水混合溶剂加热至45～50℃析晶，在 WO0114379中还公开料用异丙醇/水混合溶剂加热至60-65℃析晶。
[0007]然而，这些纯化方法均涉及混合溶剂加热析晶的过程。由于培美曲塞二钠较易氧化，因此在受热情况下容易加速它们的氧化，降低产品质量。
[0008]在CN101417998中还公开了一种培美曲塞二钠的盐析纯化方法，其通过向培美曲塞二钠的水溶液中加入水溶性盐固体，无需加热。但该方法仍然存在一定问题，即由于是在水相体系中析晶，因此只能去除部分极性较强的水溶性杂质，难以除去极性小于培美曲塞二钠的有机杂质。因此通过该方法纯 化后的培美曲塞二钠原料，仍有部分杂质含量超过药品注册要求的杂质限定。 由于可能引进了盐杂质，不仅降低产品的实际收率，还有可能影响产品稳定 性。
[0009]在CN102206218中公开了一种培美曲塞二钠的纯化方法，其通过组合盐 析组成常温下有机溶剂/水混合溶剂的析晶操作，来去除杂质。然而该方法步 骤较多，导致产品成本提高。
[0010]在本申请人自己申请的CN102911176A中，虽然收率达到了80%以上，但在该方法中，使用了氢氧化钠水溶液作为催化剂，由于存在废水排放污染环境的问题，因此对工业化大规模生产是不利的，而将反应规模放大至工业化级别后，产率也迅速降低，不能适应工业化生产的需求。此外，在精制过程中使用乙醇和二甲基亚砜，其存在一定毒性，因此，在工业
生产中也是不推荐的。
[0011]因此，期望能提供一种培美曲塞二钠的制备方法，其可以以工业规模生产。

技术实现思路

[0012]针对上述存在的问题，本申请旨在提供一种培美曲塞二钠的工业化制备方法，其可以在不使用氢氧化钠的情况下，以高收率获得终产物，并能提高纯度，从而避免在后续精制程序中使用有机溶剂。
[0013]在本申请的技术方案中，在CN102911176A中公开的技术方案的基础上，通过选用特定的催化剂代替氢氧化钠，从而能有效回避由于强碱性废水导致的环境污染，同时提高反应收率，减少杂质的产生。
[0014]分子筛催化剂由于其优异的催化剂性能，目前在工业领域中广泛使用。但由于其中的酸性位点较多，进行碱改性难度较大，且存在活性较低，稳定性不足的问题，因此在早期针对其的研究较少。
[0015]但碱改性的分子筛催化剂具有适量的介孔孔道，可以用于催化大分子反应，以及改善催化剂寿命，提高催化剂稳定性，因此近十年来对其的关注越来越多。
[0016]目前已有多种制备碱改性介孔分子筛的方法，例如骨架脱除法以及单一模板剂法等。其中，软模板剂法优于制备工艺简单，因此受到更多的关注。例如在陈英等人的新型酸碱双功能介孔材料的合成、表征及催化性能研究，袁兴东等人的介孔有机硅分子筛表面的碱改性及其催化性能中均有所提及。
[0017]本申请人在经过大量的实验，意外地发现，通过采用碱改性的介孔分子筛，可以有效地实现培美曲塞二钠的大规模生产，即使在放大生产的情况下，依然能保持良好的收率，同时副产物较少，可以实现产品质量的有效控制。
[0018]本申请的技术方案如下：方法包括如下步骤：使4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯(S1)在碱改性介孔分子筛的存在下发生水解反应生成酸(S2)，然后和L-谷氨酸二乙酯缩合得到中间体(S3)，最后在碱改性介孔分子筛的存在下发生皂化反应得到培美曲塞二钠二倍半水合物(S4)粗品，在常温下提纯得到最终产物。
[0019]在本申请的技术方案中，采用了袁兴东等人的《介孔有机硅分子筛表面的碱改性及其催化性能》提及的介孔分子筛，申请人对其催化剂的成分、制备条件等与培美曲塞二钠收率以及无之间的关系进行了研究，并对其组成等进行了改进，从而确定了适用于咖啡酸制备的最佳催化剂。
[0020]具体地说，本申请中使用的碱改性介孔分子筛催化剂的合成方法，其使用1,2-双三烷氧基硅基乙烷为硅源，使用胺类物质为改性有机碱原料，以季铵类物质为模板剂制备。
[0021]其具体的制备方法如下：将模板剂放入水中，升温至40-60℃，在模板剂溶解后，加入碱，再加入硅源和改性有机碱原料，降温至室温，搅拌后得到老化后的凝胶液，在80-120℃的条件下晶化干燥，经过后处理，得到碱改性介孔分子筛催化剂。
[0022]所述胺类物质为三烷氧基硅基胺类或二烷氧基二硅基胺类，优选为三烷氧基硅基乙胺、三烷氧基硅基丙胺、二烷氧基二硅基乙胺或二烷氧基二硅基丙胺。其中的烷氧基优选为乙氧基，丙氧基。
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：（1）合成4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基) 乙基]苯甲酸(S-2)在碱改性介孔分子筛催化剂的存在下，使 4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基] 苯甲酸甲酯(S1)发生降解，获得目标产物(S-2)；(2)合成N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5
-ꢀ
基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐(S-3)在溶剂中，在氮气保护下，使S-2与 N-甲基吗啡啉和6-氯-2，4-二甲氧基-1，3，5-三嗪混合，搅拌均匀后，加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐，在搅拌下反应，然后加入对甲苯磺酸与乙醇组成的溶液继续反应，获得目标产物(S-3)；（3）合成N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸(S-4)：在碱改性介孔分子筛催化剂的存在下，使(S-3)发生降解，得到目标产物(S-4)；（4）合成培美曲塞二钠使(S-4)与NaOH反应，获得培美曲塞二钠。2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(1)合成4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基) 乙基]苯甲酸(S-2)在反应釜中先固定制备好的碱改性介孔分子筛催化剂，然后加入4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基] 苯甲酸甲酯(S1)，搅拌反应，TLC检测原料点基本消失为反应终点；加入乙醇，用盐酸调节反应液pH＝4，析出黄色固体，乙醇洗涤，真空干燥，得到目标产物(S-2)； (2)合成N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5
-ꢀ
基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐(S-3)使S-2和DMF在氮气保护下搅拌，加入N-甲基吗啡啉，在保持10℃下，加入6-氯-2，4-二甲氧基-1，3，5-三嗪，搅拌均匀后，加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐，混合物升至...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘秀芝，邵黎明，李成文，潘永祥，王延杰，王文波，
申请(专利权)人：德州德药制药有限公司，
类型：发明
国别省市：