一种骨架跃迁型小檗碱类似物及其在防治农业病害中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种骨架跃迁型小檗碱类似物，属于药物化学技术领域。本发明专利技术通过生物电子等排和骨架跃迁策略对小檗碱四环结构母核进行结构改造(反应化学式如下)，最终制备如本申请所述的骨架跃迁小檗碱类似物，并进一步评价了其对立枯丝核菌、油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、稻瘟病菌和辣椒疫霉病菌等植物病原真菌，以及水稻白叶枯ACCC 11602，柑橘溃疡病菌和马铃薯黑胫菌ACCC 19901等植物病原细菌的抗菌活性。测试结果表明，所合成的小檗碱类似物对病原细菌和真菌具有一定的抑制作用，特别是部分化合物对立枯丝核菌表现出高选择性的强效抗菌活性，有望进一步开发成为一种新型杀菌剂。为一种新型杀菌剂。

【技术实现步骤摘要】
一种骨架跃迁型小檗碱类似物及其在防治农业病害中的应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，公开了一种骨架跃迁小檗碱类似物在抗菌方面的用途，具体涉及化合物E1～E29在防治由立枯丝核菌、油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、稻瘟病菌和辣椒疫霉病菌等植物病原真菌，以及水稻白叶枯ACCC 11602，柑橘溃疡病菌和马铃薯黑胫菌ACCC 19901等植物病原细菌引起的病害中的用途。

技术介绍

[0002]植物病原真菌和细菌不仅能侵染植物，引起作物大规模减产，给人类带来重大的经济损失，还会威胁环境和人类健康。因此，抗菌药物的研发是人们不可忽视的重点工作。然而，随着现有抗菌药物的大量滥用，越来越多的植物病原真菌和细菌对现有药物产生了严重的耐药性，使得病原真菌和细菌引起的病害变得更加难以控制。
[0003]小檗碱是一种从传统中药黄莲中分离得到的异喹啉类生物碱，具有广泛的生物活性，如抗炎、抗微生物、抗帕金森病、抗肿瘤、抗病毒等。研究表明，小檗碱对白色念珠菌，克鲁斯氏念珠菌，光滑念珠菌等病原真菌均有一定的抗真菌活性，其MIC值在10～160μg/mL之间。此外，以小檗碱为活性先导，通过在其不同结构位点进行取代修饰还能进一步提高其抗菌活性。因此，以天然产物小檗碱为先导结构寻找高效的抗菌化合物具有很大的开发潜力。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一类针对立枯丝核菌、油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、稻瘟病菌和辣椒疫霉病菌等植物病原真菌，水稻白叶枯ACCC 11602，柑橘溃疡病菌和马铃薯黑胫菌ACCC 19901等植物病原细菌的骨架跃迁型小檗碱类似物。本专利技术中的骨架跃迁型小檗碱类似物E1～E29化合物结构如化学式1所示，化学式1中的R1可为氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基；R2可为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；R3可为氢、三氟甲基；R4可为氢、溴、甲氧基；R5可为氢、氟、氯、溴、甲氧基。
[0005][0006]本专利技术所述的小檗碱类似物合成方法见实施例，经多次硅胶柱层析等常规方法分
离获得纯品，经质谱和核磁共振等波谱技术确定了小檗碱类似物E1～E29的结构。
[0007]具体地，所述小檗碱类似物的化学结构式为：
[0008][0009]此外，本专利技术还请求保护上述骨架跃迁型小檗碱类似物在制备防治或抗立枯丝核菌的药物中的应用。
[0010]或，所述骨架跃迁型小檗碱类似物在制备防治或抗油菜菌核病菌的药物中的应用。
[0011]或，所述骨架跃迁型小檗碱类似物在制备防治或抗番茄灰霉病菌的药物中的应用。
[0012]所述骨架跃迁型小檗碱类似物在制备防治或抗小麦赤霉病菌的药物中的应用。
[0013]或，所述骨架跃迁型小檗碱类似物在制备防治或抗稻瘟病菌的药物中的应用。
[0014]或，所述骨架跃迁型小檗碱类似物在制备防治或抗辣椒疫霉病的药物中的应用。
[0015]或，所述骨架跃迁型小檗碱类似物在制备防治或抗水稻白叶枯ACCC 11602、柑橘溃疡病菌和马铃薯黑胫菌ACCC 19901等植物病原细菌的药物中的应用。
[0016]本专利技术所述的小檗碱类似物对立枯丝核菌、油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、稻瘟病菌和辣椒疫霉病菌等植物病原真菌，水稻白叶枯ACCC 11602，柑橘溃疡病菌和马铃薯黑胫菌ACCC 19901等植物病原细菌表现出一定程度的抑制作用。
具体实施方式
[0017]下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。
[0018]实施例1：
[0019]化合物E1的合成
[0020][0021]本专利技术所述化合物E1的合成方法按如下反应式进行：
[0022][0023]目标化合物E1的合成：向干燥的DMF溶液(15mL)中加入吲哚
‑2‑
甲醛(1.0mmol)、2
‑
氟苯胺(1.0mmol)和碳酸铯(3.0mmol)，然后在120℃下搅拌9小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，旋干，所得粗产物在硅胶上通过柱色谱纯化，最终得到化合物E1。
[0024]黄色固体，产率：55％；1H NMR(500MHz,DMSO
‑
d6)δ:9.11(s,1H),8.70(dd,J＝8.4,2.2Hz,2H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(m,1H),7.72(td,J＝8.5,7.9,1.7Hz,1H),7.61
‑
7.58(m,1H),7.55
‑
7.46(m,2H),7.38(s,1H).
13
C NMR(125MHz,DMSO
‑
d6)δ:148.64,135.87,132.39,130.55,130.41,129.80,129.71,129.11,127.89,125.06,124.83,123.24,115.77,115.41,101.62.MS
‑
ESI m/z:calcd for C
15
H
10
N2[M+H]+
:219.0844；found:219.0866.
[0025]实施例2：化合物E2的合成
[0026]合成方法与实施例1相同，仅以2,4
‑
二氟苯胺代替2
‑
氟苯胺。
[0027][0028]黄色固体，产率：58％；1H NMR(500MHz,DMSO
‑
d6)δ:9.05(s,1H),8.66(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(dd,J＝10.5,2.7Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),7.64
‑
7.55(m,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.43
‑
7.29(m,2H).
13
C NMR(125MHz,DMSO
‑
d6)δ:161.99(d,J＝245.6Hz),147.84,132.66(d,J＝2.5Hz),132.29,132.14(d,J＝10.1Hz),131.18(d,J＝11.9Hz),129.34,129.18,125.20,123.54,123.17,115.36,111.98(d,J＝
23.0Hz),102.84(d,J＝28.1Hz),101.98.MS
‑
ESI m/z:calcd for C
15
H9FN2[M+H]+
:237.0750；found:237.0858.
[0029]实施例3：化合物E3的合成
[0030]合成方法与实施例1相同，仅以2,5
‑
二氟苯胺代替2
‑
氟苯胺。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种骨架跃迁型小檗碱类似物，其特征在于，所述小檗碱类似物具有如下分子结构：其中，R1为氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基；R2为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；R3为氢、三氟甲基；R4为氢、溴、甲氧基；R5为氢、氟、氯、溴、甲氧基。2.根据权利要求1所述的一种骨架跃迁型小檗碱类似物，其特征在于，所述小檗碱类似物的化学结构式为：
3.一种如权利要求1或2所述骨架跃迁型小檗碱类似物在制备防治或抗立枯丝核菌的药物中的应用。4.一种如权利要求1或2所述骨架跃迁型小檗碱类似物在制备防治或抗油菜菌核病菌的药物中的应用。5.一种如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘映前，杨程杰，吕卫鹏，崔艮中，
申请(专利权)人：中捷四方生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：