取代的四氢环戊二烯并[c]吡咯、取代的二氢吡咯嗪、其类似物和其使用方法技术

本发明专利技术包括新型的取代的双环化合物和包括其的组合物，其可用于在患者中治疗或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染和/或丁型肝炎病毒(HDV)感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的四氢环戊二烯并[c]吡咯、取代的二氢吡咯嗪、其类似物和其使用方法相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2018年7月27日提交的美国临时专利申请号62/711,303的优先权，该申请通过引用以其整体并入本文。
技术介绍
乙型肝炎是世界上最流行的疾病之一，被美国过敏和传染病研究所(NIAID)列为高度优先感兴趣的领域。尽管大多数人会在急性症状后解决感染，但是大约30％的病例会变成慢性病。据估计，全世界有3.5-4亿人患有慢性乙型肝炎，每年导致50-100万人死亡，这主要是由于肝细胞癌、肝硬化和/或其他并发症的发展。乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的，该病毒是属于嗜肝病毒科的非致细胞病变型嗜肝DNA病毒。前基因组(pg)RNA是HBVDNA逆转录复制的模板。pgRNA与病毒DNA聚合酶一起衣壳化为核衣壳对于随后的病毒DNA合成至关重要。抑制pgRNA衣壳化可能会阻止HBV复制，并为HBV治疗提供新的治疗方法。衣壳抑制剂通过直接或间接抑制衣壳蛋白的表达和/或功能发挥作用：例如，它可以抑制衣壳装配、诱导非衣壳聚合物形成、促进过量的衣壳装配或衣壳装配方向错误、影响衣壳稳定和/或抑制RNA衣壳化。衣壳抑制剂还可以通过在复制过程中的一个或多个下游事件中抑制衣壳功能来发挥作用，这些事件比如但不限于病毒DNA合成、松环DNA(rcDNA)转运入细胞核中、共价闭合环状DNA(cccDNA)的形成、病毒成熟、出芽和/或释放。目前已批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物数量有限，包括抑制α-干扰素的两种制剂(标准和聚乙二醇化的)和抑制HBVDNA聚合酶的五种核苷/核苷酸类似物(拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦)。目前，一线治疗的选择是恩替卡韦、替诺福韦和/或聚乙二醇干扰素α-2a。然而，聚乙二醇干扰素α-2a仅在三分之一的治疗患者中达到了理想的血清学里程碑，并且经常伴有严重的副作用。恩替卡韦和替诺福韦是有效的HBV抑制剂，但需要长期或可能终生施用以持续抑制HBV复制，并可能由于耐药病毒的出现而最终失败。因此，迫切需要为慢性乙型肝炎引入新型、安全和有效的疗法。丁型肝炎病毒(HDV)是仅在HBV存在时才能繁殖的一种小的环状包膜RNA病毒。具体而言，HDV需要HBV表面抗原蛋白自我繁殖。与单独感染HBV相比，感染HBV和HDV会导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中经历肝衰竭的可能性更大，并迅速发展为肝硬化，并且增加在慢性感染中发展为肝癌的机会。与乙型肝炎结合时，丁型肝炎在所有肝炎感染中死亡率最高。HDV的传播途径与HBV相似。感染主要限于处于HBV感染的高风险人群，特别是注射吸毒者和接受凝血因子浓缩物的人群。当前，没有有效的可用于治疗急性或慢性丁型肝炎的抗病毒疗法。每周给予干扰素-α，持续12至18个月是丁型肝炎的唯一许可疗法。对该疗法的反应有限，因为仅约四分之一的患者在治疗后6个月无法检测到血清HDVRNA。在临床上，抑制pgRNA衣壳化或更普遍地抑制核衣壳装配可能为乙型肝炎和/或丁型肝炎的治疗提供某些治疗优势。在一方面，抑制pgRNA衣壳化可以通过向无法耐受或无法从当前药物中获益的患者亚群提供选择来补充当前的药物。在另一方面，基于其独特的抗病毒机制，对pgRNA衣壳化的抑制可有效地抵抗对当前可用的DNA聚合酶抑制剂具有抗性的HBV和/或HDV变体。在另一方面，pgRNA衣壳化抑制剂与DNA聚合酶抑制剂的联合治疗可以协同抑制HBV和/或HDV复制并防止耐药性的出现，因此为慢性乙型肝炎和/或丁型肝炎感染提供了更有效的治疗。因此，本领域中需要鉴定可用于在受试者中治疗和/或预防HBV和/或HDV感染的新型化合物。在某些实施方式中，新型化合物抑制HBV和/或HDV核衣壳装配。在其他实施方式中，新型化合物可用于HBV和/或HBV-HDV感染的患者、有被HBV和/或HBV-HDV感染的风险的患者和/或感染了耐药性HBV和/或HDV的患者中。本专利技术解决了这一需求。
技术实现思路
本公开内容提供了式(I)或(II)的化合物或其盐、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或同位素标记的衍生物，或其任何混合物：其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R5、R8和R9如本文其他地方所定义。本公开内容进一步提供了包括本公开内容的至少一种化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本公开内容进一步提供了在受试者中治疗或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染和/或丁型肝炎病毒(HDV)感染的方法。本公开内容进一步提供了在HBV-感染和/或HDV-感染的受试者中直接或间接抑制病毒衣壳蛋白的表达和/或功能的方法。在某些实施方式中，本公开内容的方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本公开内容的至少一种化合物。具体实施方式在某些方面，本专利技术涉及发现可用于在受试者中治疗和/或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染和/或HBV-丁型肝炎病毒(HDV)感染和相关病症的某些取代的双环化合物。在某些实施方式中，本专利技术的化合物是病毒衣壳抑制剂。定义如本文所使用的，以下每个术语在本节中具有与其相关的含义。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。通常，本文所用的命名法以及动物药理学、药物科学，分离科学和有机化学中的实验室程序是本领域众所周知的和常用的。应当理解，只要本教导仍然可操作，步骤的顺序或用于执行某些动作的顺序是不重要的。章节标题的任何使用均旨在帮助阅读文件，而不应理解为限制性的；与章节标题相关的信息可能发生在该特定章节之内或之外。该文件中引用的所有出版物、专利和专利文件都通过引用以其整体并入本文，如同通过引用将其单独并入。在本申请中，在叙述元素或组分被包括在所列举的元素或组分的列表中和/或选自所列举的元素或组分的列表的情况下，应当理解，该元素或组分可以是所列举的元素或组分中的任一个并且可以选自所列举的元件或组分中的两个或更多个。在本文描述的方法中，可以以任何顺序执行动作，除非明确地陈述了时间或操作序列。此外，指定的动作可以同时执行，除非明确的声明语言陈述了它们是分开执行的。例如，可以在单个操作中同时进行要求保护的X动作和要求保护的Y动作，并且所得过程将落入要求保护的过程的字面范围内。在本文中，除非上下文另外明确指出，否则术语“一(a)”、“一(an)”或“所述(the)”用于包括一个或多个。除非另有说明，否则术语“或(or)”用于表示非排他性的“或”。陈述“A和B中的至少一个”或“A或B中的至少一个”具有与“A、B或A和B”相同的含义。如本文中所使用的，术语“约(about)”将被本领域普通技术人员理解，并且将在使用它的上下文中在某种程度上变化。如本文中所使用的，当“约”指代可测量值比如量、时间持续时间等时，旨在涵盖与指定值具有±20％、±10％、±5％、±1％或±0.1％的变化，因为这样的变化适合执行所公开的方法。如本文所使用的，除本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)或(II)的化合物或其盐、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或同位素标记的衍生物，或其任何混合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180727 US 62/711,3031.一种式(I)或(II)的化合物或其盐、溶剂化物、前药、立体异构体、互变异构体或同位素标记的衍生物，或其任何混合物：



其中独立地在(I)或(II)中：
-X1-X2-选自-CH2CH2-*、-CH2CH(CH3)-*、-CH2C(CH3)2-*、-CH(CH3)CH2-*、-C(CH3)2CH2-*、-CH(CH3)CH(CH3)-*、-C(CH3)2CH(CH3)-*和-CH(CH3)C(CH3)2-*，其中标记为“*”的单键与X3形成；
-X3-选自键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、*-CH2CH(CH3)-、*-CH2C(CH3)2-、*-CH(CH3)CH2-、*-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、*-C(CH3)2CH(CH3)-*和*-CH(CH3)C(CH3)2-，其中标记为“*”的单键与X1-X2-形成；
R1选自任选地取代的苯基、任选地取代的苄基、任选地取代的杂芳基和-(CH2)(任选地取代的杂芳基)；
R2选自H、-OH、-OR6、-NH2、-NHR6、-NR6R6a、-OC(＝O)OR6、-OC(＝O)N(R4)R6、-N(R3)C(＝O)OR6、-NR7C(＝O)N(R6)(R7)、-N(R4)C(＝O)R6和-NR4S(＝O)1-2R6；
R3是H或C1-C6烷基；
或者，R2和R3结合以形成＝O；
R4的每次出现独立地选自H和C1-C6烷基；
R5选自H和C1-C6烷基；
R6的每次出现独立地选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C1-C6烯基、任选地取代的C1-C6炔基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的苯基和任选地取代的杂芳基；
R6a的每次出现独立地选自H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的苯基和任选地取代的杂芳基；
R7的每次出现独立地选自H和任选地取代的C1-C6烷基；
或者，如果R6和R7键合到同一个N原子，则R6和R7任选地与键合到二者的N原子结合以形成任选地取代的3-7元杂环；
R8选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基和任选地取代的苯基；和
R9选自H和C1-C6烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R6或R6a的每次出现独立地选自-(CH2)1-3-(任选地取代的杂芳基)、-(CH2)1-3-(任选地取代的杂环基)和-(CH2)1-3-(任选地取代的芳基)。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基、任选地取代的杂环基或任选地取代的环烷基的每次出现独立地被选自C1-C6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、卤素、氰基、-ORa、任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、-N(Ra)C(＝O)Ra、-C(＝O)OH、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa和-N(Ra)(Ra)的至少一个取代基任选地取代，其中Ra的每次出现独立地为H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，或者两个Ra基团与它们所键合的N结合以形成杂环。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基的每次出现独立地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、杂环基、卤素、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-S(＝O)2N(Rb)(Rb)、酰基和C1-C6烷氧羰基的至少一个取代基任选地取代，其中Rb的每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基的每次出现独立地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、-CN、-ORc、-N(Rc)(Rc)和C1-C6烷氧羰基的至少一个取代基任选地取代，其中Rc的每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自任选地取代的苯基、任选地取代的苄基和-(CH2)(任选地取代的杂芳基)，其中所述苯基、苄基或杂芳基被选自C1-C6烷基、卤素、C1-C3卤代烷基和-CN的至少一个任选地取代。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4,5-三氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、4-三氟甲基-3-氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-氰基-3-氟苯基、3-二氟甲基-4-氟苯基、4-二氟甲基-3-氟苯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二烯-6-基、苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、3-甲基-3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、2-氟甲基-4-吡啶基、2-二氟甲基-4-吡啶基、2-三氟甲基-4-吡啶基和6-甲基-4-吡啶基。


8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自：-NHS(＝O)2(C1-C6烷基)；-NHS(＝O)2(C3-C6环烷基)；-NHC(＝O)(C1-C6烷基)；-NHC(＝O)(C3-C8环烷基)；-NHC(＝O)O(C1-C6烷基)；-NHC(＝O)O(C3-C8环烷基)；-NHC(＝O)O(C1-C6卤代烷基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(吡啶基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(吡嗪基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(嘧啶基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(异唑基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(唑基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(二唑基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(三唑基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(噻唑基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(咪唑基)；-NHC(＝O)O(CH2)1-3(吡唑基)；-NHC(＝O)NH(C1-C6烷基)；-NHC(＝O)NH(C3-C8环烷基)；-NHC(＝O)NH(C1-C6卤代烷基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(吡啶基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(吡嗪基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(嘧啶基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(异唑基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(唑基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(二唑基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(三唑基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(噻唑基)；-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(咪唑基)；和-NHC(＝O)NH(CH2)1-3(吡唑基)。


9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是H或CH3。


10.根据权利要求1所述的化合物，其中R4的每次出现独立地选自H和甲基。


11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：





12.根据权利要求1所述的化合物，其选自：





13.根据权利要求1所述的化合物，其为选自下列的至少一种或其盐、溶剂化物、前药、同位素标记的衍生物、立体异构体或互变异构体，或其任何混合物：
(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸甲酯；
吡啶-2-基甲基(1-((3,4-二氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-4-(3-甲基脲基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-甲基脲基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺；
(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸甲酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(环丙烷磺酰胺基)-2-乙基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(环丙烷磺酰胺基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(环丙烷甲酰胺基)-2-乙基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺；
(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-乙基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸酯；
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(环丙烷甲酰胺基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺；
(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸酯；
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-乙基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸酯；
(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-4-基)氨基甲酸甲酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(环丙烷磺酰胺基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酰胺；
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-4-基)氨基甲酸酯；
(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-4-基)氨基甲酸酯；

唑-2-基甲基(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸酯；

唑-5-基甲基(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸酯；
(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-基)氨基甲酸甲酯；
(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-基)氨基甲酸酯；
吡啶-2-基甲基(5-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-基)氨基甲酸酯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-4-氧代-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-1-甲酰胺；
1-((((1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3,3-二氟环丁烷-1-羧酸异丙酯；
(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(3-溴-1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸酯；
2-氰基乙基(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸酯；
(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(3-氯-1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸酯；
1-((((1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-3,3-二氟环丁烷-1-羧酸；
(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸酯；
(1-氨基甲酰基-3,3-二氟环丁基)甲基(1-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸酯；
(1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基(1-((3-氯-4-氟苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·G·科尔，S·库尔根，
申请(专利权)人：爱彼特生物制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA