通过后细胞信号传导因子的调节来增加免疫活性制造技术

本发明专利技术提供了通过诱导铁依赖性细胞拆解来增加免疫应答的方法。免疫应答的增加可用于治疗例如感染或癌症。本发明专利技术还提供了筛选测定，用于鉴定诱导铁依赖性细胞拆解并且也是免疫刺激剂的化合物。本发明专利技术还提供了鉴定由经历铁依赖性细胞拆解的细胞产生的免疫刺激剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过后细胞信号传导因子的调节来增加免疫活性相关申请本申请要求于2018年6月15日提交的美国临时专利申请号62/685,770和于2018年12月19日提交的美国临时专利申请号62/781,819的优先权，其每一个的内容通过引用以其全文并入本文。
技术介绍
在多细胞生物中，细胞死亡是一个关键且活跃的过程，所述过程被认为可以维持组织稳态并消除潜在有害的细胞。
技术实现思路
在某些方面，本披露涉及增加免疫细胞中的免疫活性的方法，所述方法包括：(i)使靶细胞与诱导铁依赖性细胞拆解的药剂接触以及(ii)使所述免疫细胞按以下量暴露于已与所述药剂接触的靶细胞或由已与所述药剂接触的靶细胞产生的后细胞信号传导因子，所述量足以增加所述免疫细胞中的免疫活性，所述增加是相对于没有使所述靶细胞与所述药剂接触的情况下的免疫细胞，其中所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂选自下组，该组由以下组成：反向转运体系统Xc-的抑制剂、GPX4的抑制剂和他汀。在某些方面，本披露涉及增加免疫细胞中NFkB的水平或活性的方法，所述方法包括：(i)使靶细胞与诱导铁依赖性细胞拆解的药剂接触以及(ii)使所述免疫细胞按以下量暴露于已与所述药剂接触的靶细胞或由已与所述药剂接触的靶细胞产生的后细胞信号传导因子，所述量足以增加所述免疫细胞中NFkB的水平或活性，所述增加是相对于没有使所述靶细胞与所述药剂接触的情况下的免疫细胞，其中所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂选自下组，该组由以下组成：反向转运体系统Xc-的抑制剂、GPX4的抑制剂和他汀。在某些方面，本披露涉及增加免疫细胞中干扰素调节因子(IRF)或干扰素基因刺激物(STING)的水平或活性的方法，所述方法包括：(i)使靶细胞与诱导铁依赖性细胞拆解的药剂接触以及(ii)使所述免疫细胞按以下量暴露于已与所述药剂接触的靶细胞或由已与所述药剂接触的靶细胞产生的后细胞信号传导因子，所述量足以增加所述免疫细胞中IRF或STING的水平或活性，所述增加是相对于没有使所述靶细胞与所述药剂接触的情况下的免疫细胞，其中所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂选自下组，该组由以下组成：反向转运体系统Xc-的抑制剂、GPX4的抑制剂和他汀。在某些方面，本披露涉及增加免疫细胞中促免疫细胞因子的水平或活性的方法，所述方法包括：(i)使靶细胞与诱导铁依赖性细胞拆解的药剂接触以及(ii)使所述免疫细胞按以下量暴露于已与所述药剂接触的靶细胞或由已与所述药剂接触的靶细胞产生的后细胞信号传导因子，所述量足以增加所述免疫细胞中促免疫细胞因子的水平或活性，所述增加是相对于没有使所述靶细胞与所述药剂接触的情况下的免疫细胞，其中所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂选自下组，该组由以下组成：反向转运体系统Xc-的抑制剂、GPX4的抑制剂和他汀。在某些实施例中，铁依赖性细胞拆解是铁死亡(ferroptosis)。在某些实施例中，反向转运体系统Xc-的抑制剂是爱拉斯汀(erastin)或其衍生物或类似物。在某些实施例中，爱拉斯汀或其衍生物或类似物具有下式：或其药学上可接受的盐或酯，其中R1选自下组，该组由以下组成：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和卤素；R2选自下组，该组由以下组成：H、卤代和C1-4烷基；R3选自下组，该组由以下组成：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、5-7元杂环烷基和5-6元杂芳基；R4选自下组，该组由以下组成：H和C1-4烷基；R5是卤代；任选地被＝O取代；并且n是0至4的整数。在某些实施例中，爱拉斯汀的类似物是PE或IKE。在某些实施例中，GPX4的抑制剂选自下组，该组由以下组成：(1S,3R)-RSL3或其衍生物或类似物、ML162、DPI化合物7、DPI化合物10、DPI化合物12、DPI化合物13、DPI化合物17、DPI化合物18、DPI化合物19、FIN56和FINO2。在某些实施例中，RSL3衍生物或类似物是由结构式(I)表示的化合物：或其对映异构体、旋光异构体、非对映异构体、N-氧化物、结晶形式、水合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R6独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8芳烷基、3至8元碳环、3至8元杂环、3至8元芳基或3至8元杂芳基、酰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基，其中每个烷基、烷氧基、芳烷基、碳环、杂环、芳基、杂芳基、酰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基任选地被至少一个取代基取代；R4和R5独立地选自H1C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环、3至8元杂环、3至8元芳基或3至8元杂芳基、羧酸根、酯、酰胺、碳水化合物、氨基酸、酰基、烷氧基取代的酰基、糖醇、NR7R8、OC(R7)2COOH、SC(R7)2COOH、NHCHR7COOH、COR8、CO2R8、硫酸根、磺酰胺、亚砜、磺酸根、砜、硫代烷基、硫酯和硫醚，其中每个烷基、烷氧基、碳环、杂环、芳基、杂芳基、羧酸根、酯、酰胺、碳水化合物、氨基酸、酰基、烷氧基取代的酰基、糖醇、NR7R8、OC(R7)2COOH、SC(R7)2COOH、NHCHR7COOH、COR8、CO2R8、硫酸根、磺酰胺、亚砜、磺酸根、砜、硫代烷基、硫酯和硫醚任选地被至少一个取代基取代；R7选自H、C1-8烷基、碳环、芳基、杂芳基、杂环、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环，其中每个烷基、碳环、芳基、杂芳基、杂环、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环可以任选地被至少一个取代基取代；R8选自H、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、芳基、碳环、杂芳基、杂环、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂环和杂芳香族，其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂芳基、杂环、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂环和杂芳香族可以任选地被至少一个取代基取代；并且X是在其附接的环上的0至4个取代基。在某些实施例中，RSL3衍生物或类似物是由结构式(II)表示的化合物：或其N-氧化物、结晶形式、水合物或药学上可接受的盐；其中：R1选自下组，该组由以下组成：H、OH和-(OCH2CH2)xOH；X是1至6的整数；并且R2、R2'、R3、和R3’独立地选自下组，该组由以下组成：H、C3-8环烷基及其组合，或R2和R2’可以结合在一起形成吡啶基或吡喃基，并且R3和R3'可以结合在一起形成吡啶基或吡喃基。在某些实施例中，RSL3衍生物或类似物是由结构式(III)表示的化合物：或其立体异构体，或其药学上可接受的盐；其中：n是2、3或4；并且R是经取代或未经取代的C1-C6烷基基团，经取代或未经取代的C3-C10环烷基基团，经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基基团，经取代或未经取代的C6-C10芳香族环基团或经取代或未经取代的C3-C8杂芳基环基团；其中所述取代是指每个基团中的一个或多个氢原子被以下基团取代，所述基团选自下组，该组由以下组成：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种增加免疫细胞中的免疫活性的方法，所述方法包括：/n(i)使靶细胞与诱导铁依赖性细胞拆解的药剂接触以及(ii)使所述免疫细胞按以下量暴露于已与所述药剂接触的靶细胞或由已与所述药剂接触的靶细胞产生的后细胞信号传导因子，所述量足以增加所述免疫细胞中的免疫活性，所述增加是相对于没有使所述靶细胞与所述药剂接触的情况下的免疫细胞，其中所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂选自下组，该组由以下组成：反向转运体系统Xc

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180615 US 62/685,770;20181219 US 62/781,8191.一种增加免疫细胞中的免疫活性的方法，所述方法包括：
(i)使靶细胞与诱导铁依赖性细胞拆解的药剂接触以及(ii)使所述免疫细胞按以下量暴露于已与所述药剂接触的靶细胞或由已与所述药剂接触的靶细胞产生的后细胞信号传导因子，所述量足以增加所述免疫细胞中的免疫活性，所述增加是相对于没有使所述靶细胞与所述药剂接触的情况下的免疫细胞，其中所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂选自下组，该组由以下组成：反向转运体系统Xc-的抑制剂、GPX4的抑制剂和他汀。


2.一种增加免疫细胞中NFkB的水平或活性的方法，所述方法包括：(i)使靶细胞与诱导铁依赖性细胞拆解的药剂接触以及(ii)使所述免疫细胞按以下量暴露于已与所述药剂接触的靶细胞或由已与所述药剂接触的靶细胞产生的后细胞信号传导因子，所述量足以增加所述免疫细胞中NFkB的水平或活性，所述增加是相对于没有使所述靶细胞与所述药剂接触的情况下的免疫细胞，其中所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂选自下组，该组由以下组成：反向转运体系统Xc-的抑制剂、GPX4的抑制剂和他汀。


3.一种增加免疫细胞中干扰素调节因子(IRF)或干扰素基因刺激物(STING)的水平或活性的方法，所述方法包括：(i)使靶细胞与诱导铁依赖性细胞拆解的药剂接触以及(ii)使所述免疫细胞按以下量暴露于已与所述药剂接触的靶细胞或由已与所述药剂接触的靶细胞产生的后细胞信号传导因子，所述量足以增加所述免疫细胞中IRF或STING的水平或活性，所述增加是相对于没有使所述靶细胞与所述药剂接触的情况下的免疫细胞，其中所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂选自下组，该组由以下组成：反向转运体系统Xc-的抑制剂、GPX4的抑制剂和他汀。


4.一种增加免疫细胞中促免疫细胞因子的水平或活性的方法，所述方法包括：(i)使靶细胞与诱导铁依赖性细胞拆解的药剂接触以及(ii)使所述免疫细胞按以下量暴露于已与所述药剂接触的靶细胞或由已与所述药剂接触的靶细胞产生的后细胞信号传导因子，所述量足以增加所述免疫细胞中促免疫细胞因子的水平或活性，所述增加是相对于没有使所述靶细胞与所述药剂接触的情况下的免疫细胞，其中所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂选自下组，该组由以下组成：反向转运体系统Xc-的抑制剂、GPX4的抑制剂和他汀。


5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述铁依赖性细胞拆解是铁死亡。


6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述反向转运体系统Xc-的抑制剂是爱拉斯汀或其衍生物或类似物。


7.如权利要求6所述的方法，其中所述爱拉斯汀或其衍生物或类似物具有下式：



或其药学上可接受的盐或酯，其中
R1选自下组，该组由以下组成：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和卤素；
R2选自下组，该组由以下组成：H、卤代和C1-4烷基；
R3选自下组，该组由以下组成：H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、5-7元杂环烷基和5-6元杂芳基；
R4选自下组，该组由以下组成：H和C1-4烷基；
R5是卤代；

任选地被＝O取代；并且
n是0至4的整数。


8.如权利要求6所述的方法，其中所述爱拉斯汀的类似物是PE或IKE。


9.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述GPX4的抑制剂选自下组，该组由以下组成：(1S,3R)-RSL3或其衍生物或类似物、ML162、DPI化合物7、DPI化合物10、DPI化合物12、DPI化合物13、DPI化合物17、DPI化合物18、DPI化合物19、FIN56和FINO2。


10.如权利要求9所述的方法，其中所述RSL3衍生物或类似物是由结构式(I)表示的化合物：



或其对映异构体、旋光异构体、非对映异构体、N-氧化物、结晶形式、水合物或药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R6独立地选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8芳烷基、3至8元碳环、3至8元杂环、3至8元芳基或3至8元杂芳基、酰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基，其中每个烷基、烷氧基、芳烷基、碳环、杂环、芳基、杂芳基、酰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基任选地被至少一个取代基取代；
R4和R5独立地选自H1C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环、3至8元杂环、3至8元芳基或3至8元杂芳基、羧酸根、酯、酰胺、碳水化合物、氨基酸、酰基、烷氧基取代的酰基、糖醇、NR7R8、OC(R7)2COOH、SC(R7)2COOH、NHCHR7COOH、COR8、CO2R8、硫酸根、磺酰胺、亚砜、磺酸根、砜、硫代烷基、硫酯和硫醚，其中每个烷基、烷氧基、碳环、杂环、芳基、杂芳基、羧酸根、酯、酰胺、碳水化合物、氨基酸、酰基、烷氧基取代的酰基、糖醇、NR7R8、OC(R7)2COOH、SC(R7)2COOH、NHCHR7COOH、COR8、CO2R8、硫酸根、磺酰胺、亚砜、磺酸根、砜、硫代烷基、硫酯和硫醚任选地被至少一个取代基取代；
R7选自H、C1-8烷基、碳环、芳基、杂芳基、杂环、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环，其中每个烷基、碳环、芳基、杂芳基、杂环、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环可以任选地被至少一个取代基取代；
R8选自H、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、芳基、碳环、杂芳基、杂环、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂环和杂芳香族，其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、碳环、杂芳基、杂环、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂环和杂芳香族可以任选地被至少一个取代基取代；并且
X是在其附接的环上的0至4个取代基。


11.如权利要求9所述的方法，其中所述RSL3衍生物或类似物是由结构式(II)表示的化合物：



或其N-氧化物、结晶形式、水合物或药学上可接受的盐；其中：
R1选自下组，该组由以下组成：H、OH和-(OCH2CH2)xOH；
X是1至6的整数；并且
R2、R2'、R3、和R3’独立地选自下组，该组由以下组成：H、C3-8环烷基及其组合，或R2和R2’可以结合在一起形成吡啶基或吡喃基，并且R3和R3'可以结合在一起形成吡啶基或吡喃基。


12.如权利要求9所述的方法，其中所述RSL3衍生物或类似物是由结构式(III)表示的化合物：



或其立体异构体，或其药学上可接受的盐；其中：
n是2、3或4；并且R是经取代或未经取代的C1-C6烷基基团，经取代或未经取代的C3-C10环烷基基团，经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基基团，经取代或未经取代的C6-C10芳香族环基团或经取代或未经取代的C3-C8杂芳基环基团；其中所述取代是指每个基团中的一个或多个氢原子被以下基团取代，所述基团选自下组，该组由以下组成：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、COOH(羧基)、COOC1-C6烷基、OCOC1-C6烷基。


13.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述他汀选自下组，该组由以下组成：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀。


14.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞是巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、T细胞、CD4+细胞、CD8+细胞或CD3+细胞。


15.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞是THP-1细胞。


16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述方法在体外或离体进行。


17.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述方法在体内进行。


18.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中步骤(i)在体外进行，并且步骤(ii)在体内进行。


19.一种增加细胞、组织或受试者中的免疫活性的方法，所述方法包括按以下量向所述细胞、组织或受试者施用诱导铁依赖性细胞拆解的药剂，所述量足以相对于未用所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂处理的细胞、组织或受试者增加免疫活性。


20.如权利要求19所述的方法，其中所述受试者需要增加的免疫活性。


21.如权利要求19或20所述的方法，其中按以下量施用所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂，所述量足以使所述细胞、组织或受试者中的以下一种或多种增加：NFkB的水平或活性，干扰素调节因子(IRF)或干扰素基因刺激物(STING)的水平或活性，巨噬细胞的水平或活性，单核细胞的水平或活性，树突状细胞的水平或活性，T细胞的水平或活性，CD4+、CD8+或CD3+细胞的水平或活性，以及促免疫细胞因子的水平或活性。


22.一种增加细胞、组织或受试者中NFkB的水平或活性的方法，所述方法包括按以下量向所述细胞、组织或受试者施用诱导铁依赖性细胞拆解的药剂，所述量足以相对于未用所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂处理的细胞、组织或受试者增加NFkB的水平或活性。


23.如权利要求22所述的方法，其中所述受试者需要增加的NFkB水平或活性。


24.如权利要求22或23所述的方法，其中相对于未用所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂处理的细胞、组织或受试者，NFkB的水平或活性增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％、或至少2倍、4倍、6倍、8倍、或10倍。


25.一种增加细胞、组织或受试者中干扰素调节因子(IRF)或干扰素基因刺激物(STING)的水平或活性的方法，所述方法包括按以下量向所述细胞、组织或受试者施用诱导铁依赖性细胞拆解的药剂，所述量足以相对于未用所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂处理的细胞、组织或受试者增加IRF或STING的水平或活性。


26.如权利要求25所述的方法，其中所述受试者需要增加的IRF或STING水平或活性。


27.如权利要求25或26所述的方法，其中相对于未用所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂处理的细胞、组织或受试者，IRF或STING的水平或活性增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％、或至少2倍、4倍、6倍、8倍、或10倍。


28.一种增加组织或受试者中巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞或T细胞的水平或活性的方法，所述方法包括按以下量向所述组织或受试者施用诱导铁依赖性细胞拆解的药剂，所述量足以相对于未用所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂处理的组织或受试者增加巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞或T细胞的水平或活性。


29.如权利要求28所述的方法，其中所述受试者需要增加的巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞或T细胞水平或活性。


30.如权利要求28所述的方法，其中相对于未用所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂处理的组织或受试者，巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞或T细胞的水平或活性增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％、或至少2倍、4倍、6倍、8倍、或10倍。


31.一种增加组织或受试者中CD4+、CD8+或CD3+细胞的水平或活性的方法，所述方法包括按以下量向所述组织或受试者施用诱导铁依赖性细胞拆解的药剂，所述量足以相对于未用所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂处理的组织或受试者增加CD4+、CD8+或CD3+细胞的水平或活性。


32.如权利要求31所述的方法，其中所述受试者需要增加的CD4+、CD8+或CD3+细胞水平或活性。


33.如权利要求31或32所述的方法，其中相对于未用所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂处理的组织或受试者，CD4+、CD8+或CD3+细胞的水平或活性增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％、或至少2倍、4倍、6倍、8倍、或10倍。


34.一种增加细胞、组织或受试者中促免疫细胞因子的水平或活性的方法，所述方法包括按以下量向所述细胞、组织或受试者施用诱导铁依赖性细胞拆解的药剂，所述量足以相对于未用所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂处理的细胞、组织或受试者增加促免疫细胞因子的水平或活性。


35.如权利要求34所述的方法，其中所述受试者需要增加的促免疫细胞因子水平或活性。


36.如权利要求34或35所述的方法，其中相对于未用所述诱导铁依赖性细胞拆解的药剂处理的细胞、组织或受试者，促免疫细胞因子的水平或活性增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％、或至少2倍、4倍、6倍、8倍、或10倍。


37.如权利要求1至36中任一项所述的方法，所述方法还包括在所述施用之前，对所述细胞、组织或受试者中的以下中的一种或多种进行评估：NFkB的水平或活性；巨噬细胞的水平或活性；单核细胞的水平或活性；树突状细胞的水平或活性；CD4+细胞、CD8+细胞或CD3+细胞的水平或活性；T细胞的水平或活性；以及促免疫细胞因子的水平或活性。


38.如权利要求1至36中任一项所述的方法，所述方法还包括在所述施用之后，对所述细胞、组织或受试者中的以下中的一种或多种进行评估：NFkB的水平或活性；巨噬细胞的水平或活性；单核细胞的水平或活性；树突状细胞的水平或活性；CD4+细胞、CD8+细胞或CD3+细胞的水平或活性；T细胞的水平或活性；以及促免疫细胞因子的水平或活性。


39.如权利要求4和34至38中任一项所述的方法，其中所述促免疫细胞因子选自IFN-α、IL-1、IL-12、IL-18、IL-2、IL-15、IL-4、IL-6、TNF-α、IL-17和GMCSF。


40.一种治疗需要增加的免疫活性的受试者的方法，所述方法包括以足以增加所述受试者的免疫活性的量向所述受试者施用诱导铁依赖性细胞拆解的药剂。


41.如权利要求19至40中任一项所述的方法，其中所述受试者具有感染。


42.如权利要求41所述的方法，其中所述感染是慢性感染。


43.如权利要求42所述的方法，其中所述慢性感染选自HIV感染、HCV感染、HBV感染、HPV感染、乙型肝炎感染、丙型肝炎感染、EBV感染、CMV感染、TB感染和寄生虫感染。


44.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述细胞或组织是癌细胞或癌组织。


45.如权利要求19至40中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症。


46.如权利要求45所述的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、非鳞状细胞肺癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞状细胞癌、肝细胞癌、结直肠癌、胃腺癌、胃食管连接部腺癌和默克尔细胞癌。


47.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述铁依赖性细胞拆解是铁死亡。


48.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括将(a)免疫治疗和(b)诱导铁依赖性细胞拆解的药剂组合施用给所述受试者，从而治疗所述受试者的所述癌症。


49.如权利要求48所述的方法，其中以有效增加所述受试者的免疫应答的量向所述受试者施用所述诱导...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·巴索蒂，A·M·坎特莱，J·帕克，
申请(专利权)人：旗舰创业创新五公司，
类型：发明
国别省市：美国;US