富马酸单甲酯-载体缀合物及其使用方法技术

公开了富马酸单甲酯与载体基团或氨基载体基团的缀合物或其药学上可接受的盐。在所述缀合物中，富马酸单甲酯酰基通过在体内可切割的碳

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】富马酸单甲酯
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载体缀合物及其使用方法


[0001]本专利技术涉及富马酸单甲酯与载体或氨基载体基团的缀合物。本专利技术也表征了包含所述缀合物的组合物和使用所述缀合物的方法。

技术介绍

[0002]哺乳动物小生物群可以与哺乳动物宿主系统进行双向通讯。尽管到目前为止利用哺乳动物小生物群的治疗方案主要集中于益生菌(例如，活微生物)作为活性剂，但是利用双向通讯的小分子的组合仍然很大程度上未被充分利用。
[0003]需要利用基于小分子的缀合物的优点的药物应用。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了由富马酸单甲酯与载体基团或氨基载体基团组成的缀合物、含有它们的药物组合物、以及调节受试者中的自身免疫标志物或治疗受试者中的自身免疫障碍的方法。
[0005]在一个方面，本专利技术提供了共价地键合至载体基团或氨基载体基团的富马酸单甲酯的缀合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述缀合物包括通过在体内可切割的碳
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氧键共价地键合至载体基团或氨基载体基团的富马酸单甲酯酰基。在某些实施方案中，所述载体基团或所述氨基载体基团包括至少一个短链脂肪酸酰基、至少一个色氨酸类似物、至少一个酮体或至少一个前酮体。在某些实施方案中，所述在体内可切割的碳
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氧键是酯键或糖苷键。在某些实施方案中，所述在体内可切割的碳
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氧键是酯键。在某些实施方案中，所述在体内可切割的碳
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氧键是连接至C5‑6吡喃糖的异头碳原子的糖苷键。在某些实施方案中，所述在体内可切割的碳
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氧键是连接至C5‑6吡喃糖的位置4的键。在某些实施方案中，所述在体内可切割的碳
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氧键是连接至C5‑6吡喃糖的位置6的键。
[0006]在某些实施方案中，所述缀合物包括包含核心的载体基团，所述核心具有一个或多个独立地被酰基取代的羟基。在某些实施方案中，所述酰基是脂肪酸酰基。在某些实施方案中，所述缀合物包括作为短链脂肪酸酰基(例如，丙酰基或丁酰基)的脂肪酸酰基。在某些实施方案中，所述缀合物包括作为中链脂肪酰基的脂肪酸酰基。在某些实施方案中，所述核心被全酰化。
[0007]在其它实施方案中，所述载体基团是单糖、糖醇或糖酸，其具有一个或多个独立地被烷基、短链脂肪酸酰基、富马酸单甲酯酰基、色氨酸类似物酰基、酮体酰基、任选地酰化的酮体、前酮体酰基或任选地酰化的前酮体取代的羟基；前提条件是，至少一个羟基被短链脂肪酸酰基、色氨酸类似物酰基、酮体酰基、任选地酰化的酮体、前酮体酰基或任选地酰化的前酮体取代。当被取代的羟基包含醇氧原子时，所述羟基被烷基、短链脂肪酸酰基、富马酸单甲酯酰基、色氨酸类似物酰基、酮体酰基或前酮体酰基取代，前提条件是，至少一个羟基被短链脂肪酸酰基、色氨酸类似物酰基、酮体酰基或前酮体酰基取代，且当被取代的羟基包含羧酸酯氧原子时，所述羟基被烷基、任选地酰化的酮体或任选地酰化的前酮体取代。在某
些实施方案中，所述核心是单糖。在某些实施方案中，所述单糖选自阿拉伯糖、岩藻糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、鼠李糖、核糖、塔格糖和木糖。在某些实施方案中，所述单糖是葡萄糖或核糖。
[0008]在某些实施方案中，所述核心是C5‑6吡喃糖。在某些实施方案中，所述C5‑6吡喃糖是α
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端基异构体。在某些实施方案中，所述C5‑6吡喃糖核心是β
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端基异构体。
[0009]在特定实施方案中，所述载体基团是单糖，其具有一个或多个独立地被烷基、短链脂肪酸酰基、富马酸单甲酯酰基、色氨酸类似物酰基、酮体酰基或前酮体酰基取代的羟基；前提条件是，至少一个羟基被短链脂肪酸酰基、色氨酸类似物酰基、酮体酰基或前酮体酰基取代。在某些实施方案中，所述单糖是阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、塔格糖、岩藻糖或鼠李糖。
[0010]在其它实施方案中，所述载体基团是糖酸，其具有一个或多个独立地被烷基、短链脂肪酸酰基、富马酸单甲酯酰基、色氨酸类似物酰基、酮体酰基、任选地酰化的酮体、前酮体酰基或任选地酰化的前酮体取代的羟基；前提条件是，至少一个羟基被短链脂肪酸酰基、色氨酸类似物酰基、酮体酰基、任选地酰化的酮体、前酮体酰基或任选地酰化的前酮体取代。当被取代的羟基包含醇氧原子时，所述羟基被烷基、短链脂肪酸酰基、富马酸单甲酯酰基、色氨酸类似物酰基、酮体酰基或前酮体酰基取代；前提条件是，至少一个羟基被短链脂肪酸酰基、色氨酸类似物酰基、酮体酰基或前酮体酰基取代，且当被取代的羟基包含羧酸酯氧原子时，所述羟基被烷基、任选地酰化的酮体或任选地酰化的前酮体取代。
[0011]在特定实施方案中，所述糖酸是醛糖酸、酮糖酸(ulosonic acid)、糖醛酸、醛糖二酸、木糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、酒石酸、葡糖二酸或粘酸。
[0012]在某些实施方案中，所述核心是酸性单糖。在某些实施方案中，所述酸性单糖是葡糖醛酸。在其它实施方案中，具有一个或多个独立地被烷基、短链脂肪酸酰基、富马酸单甲酯酰基、色氨酸类似物酰基、酮体酰基或前酮体酰基取代的羟基的糖醇；前提条件是，至少一个羟基被短链脂肪酸酰基、色氨酸类似物酰基、酮体酰基或前酮体酰基取代。在某些实施方案中，所述糖醇是甘油、赤藓醇、苏糖醇、阿糖醇、木糖醇、核糖醇(tibitol)、甘露醇、山梨醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇或肌醇。
[0013]在某些实施方案中，所述缀合物是富马酸单甲酯与载体基团的缀合物或其药学上可接受的盐，其中富马酸单甲酯酰基通过在体内可切割的碳
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氧键共价地键合至载体基团，其中
[0014]所述载体基团包括下述结构的糖醇核心：
[0015]HOCH2(CHOH)
n
CH2OH，
[0016]其中n是1、2、3或4；并且一个或多个羟基独立地被烷基、酰基或与富马酸单甲酯的键取代。
[0017]在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，所述糖醇核心具有一个或多个独立地被短链脂肪酰基(例如，丙酰基或丁酰基)取代的羟基。
[0018]在某些实施方案中，所述缀合物包括氨基载体基团，其包括作为氨基单糖的核心。在某些实施方案中，所述氨基单糖是葡糖胺。
[0019]在其它实施方案中，所述载体基团是酰化的氨基单糖(例如，包括葡糖胺或半乳糖胺的酰化的氨基单糖)。
[0020]在其它实施方案中，所述载体基团包含通过糖苷键键合至富马酸单甲酯的异头碳原子。
[0021]在其它实施方案中，所述载体基团包含通过酯键键合至富马酸单甲酯的氧原子。在其它实施方案中，所述载体基团包括C5‑6吡喃糖或C5‑6氨基吡喃糖核心。在其它实施方案中，所述键合至富马酸单甲酯的氧原子共价地键合至所述核心的位置4。在其它实施方案中，所述键合至富马酸单甲酯的氧原子共价地键合至所述核心的位置6。
[0022]在某些实施方案中，所述载体基团是芪类化合物，其具有一个或多个独立地被烷基、短链脂肪酸酰基、富马酸单甲酯酰基、色氨酸类似物酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.富马酸单甲酯与载体基团或氨基载体基团的缀合物或其药学上可接受的盐，其中富马酸单甲酯酰基通过在体内可切割的碳
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氧键共价地键合至所述载体基团或所述氨基载体基团。2.根据权利要求1所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述缀合物包含载体基团，所述载体基团包含具有一个或多个独立地被酰基取代的羟基的核心。3.根据权利要求2所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述酰基是脂肪酸酰基。4.根据权利要求2或3所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述核心是单糖。5.根据权利要求4所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述单糖选自葡萄糖、核糖、阿拉伯糖、岩藻糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖、塔格糖和木糖。6.根据权利要求4所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述单糖是葡萄糖或核糖。7.根据权利要求2或3所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述核心是氨基单糖。8.根据权利要求7所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述氨基单糖是葡糖胺。9.根据权利要求2或3所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述核心是酸性单糖。10.根据权利要求9所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述酸性单糖是葡糖醛酸。11.根据权利要求2或3所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述核心是C5‑6吡喃糖。12.根据权利要求11所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述C5‑6吡喃糖是α
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端基异构体。13.根据权利要求11所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中C5‑6吡喃糖核心是β
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端基异构体。14.根据权利要求1至13中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述在体内可切割的碳
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氧键是酯键。15.根据权利要求11至13中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述在体内可切割的碳
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氧键是连接至所述C5‑6吡喃糖的异头碳原子的糖苷键。16.根据权利要求11至13中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述在体内可切割的碳
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氧键是连接至所述C5‑6吡喃糖的位置4的键。17.根据权利要求11至15中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述在体内可切割的碳
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氧键是连接至所述C5‑6吡喃糖的位置6的键。18.根据权利要求1至17中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述缀合物包含作为短链脂肪酸酰基的脂肪酸酰基。19.根据权利要求18所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述脂肪酸酰基是丙酰基或丁酰基。20.根据权利要求1至17中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述缀合物包含作为中链脂肪酰基的脂肪酸酰基。21.根据权利要求1至20中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述核心
被全酰化。22.富马酸单甲酯与载体基团的缀合物或其药学上可接受的盐，其中富马酸单甲酯酰基通过在体内可切割的碳
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氧键共价地键合至所述载体基团，其中所述载体基团包含儿茶素多酚核心。23.根据权利要求22所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述缀合物是下述结构的化合物：其中是碳
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碳单键或碳
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碳双键；Q是
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CH2‑
或
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C(O)
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；每个R1和每个R3独立地是H、卤素、
‑
OR
A
；R2是H或
‑
OR
A
；每个R
A
独立地是H、烷基、短链脂肪酸酰基、富马酸单甲酯酰基或任选地被1、2、3或4个取代基取代的苯甲酰基，所述取代基独立地选自H、羟基、卤素、任选地被取代的烷基、烷氧基、短链脂肪酸酰基或富马酸单甲酯酰基；并且n和m中的每个独立地是1、2、3或4。24.根据权利要求23所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1和每个R3独立地是H或
‑
OR
A
。25.根据权利要求22或23所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中每个R
A
独立地是H或富马酸单甲酯酰基。26.根据权利要求23至25中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。27.根据权利要求23至26中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中m是1或2。28.富马酸单甲酯与载体基团的缀合物或其药学上可接受的盐，其中富马酸单甲酯酰基通过在体内可切割的碳
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氧键共价地键合至所述载体基团，其中所述载体基团包含下式的糖醇核心：HOCH2(CHOH)
n
CH2OH，其中n是1、2、3或4；并且一个或多个羟基独立地被烷基、酰基或与富马酸单甲酯的键取代。29.根据权利要求28所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。30.根据权利要求28或29所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述糖醇核心具有一个或多个独立地被短链脂肪酰基取代的羟基。31.根据权利要求28至30中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，其中脂肪酸酰基是丙酰基或丁酰基。32.以下结构的缀合物：
或其药学上可接受的盐。33.以下结构的缀合物：或其药学上可接受的盐。34.以下结构的缀合物：或其药学上可接受的盐。35.以下结构的缀合物：
或其药学上可接受的盐。36.以下结构的缀合物：或其药学上可接受的盐。37.一种药物组合物，其包含：(i)根据权利要求1至36中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐，和(ii)药学上可接受的载体。38.一种治疗受试者的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至36中任一项所述的缀合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求37所述的组合物。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者正在遭受自身免疫障碍。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述自身免疫障碍是多发性硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、舍格伦综合征、贝赫切特病、溃疡性结肠炎或格
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巴二氏综合征。41.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者正在遭受多发性硬化。42.根据权利要求41所述的方法，其中多发性硬化是原发性进行性多发性硬化。43.根据权利要求41所述的方法，其中多发性硬化是继发性进行性多发性硬化。44.根据权利要求41所述的方法，其中多发性硬化是复发缓解型多发性硬化。45.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者正在遭受阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞白血病、系统性硬化症
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肺性高血压、多形性胶质母细胞瘤、皮肤T细胞淋巴瘤或进行性多灶性白质脑病。46.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者正在遭受肾上腺脑白质营养不良、年龄诱导的基因组损伤、亚历山大氏病、阿耳珀病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、心绞
痛、关节炎、哮喘、巴洛同心性硬化、卡纳万病、心功能不全(包括左心室功能不全)、中枢神经系统血管炎、Charcott
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Marie
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Tooth病、伴有中枢神经系统髓鞘形成减少的儿童期共济失调、慢性特发性周围神经病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病性视网膜病变、移植物抗宿主病、丙型肝炎病毒感染、单纯疱疹病毒感染、人免疫缺陷病毒感染、亨廷顿病、肠易激综合征、缺血、克拉伯病、扁平苔藓、黄斑变性、线粒体脑肌病、单肢肌萎缩、心肌梗塞、伴有脑铁累积的神经变性、视神经脊髓炎、神经类肉瘤病、视神经炎、副肿瘤综合征、帕金森病、佩
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梅二氏病、原发性侧索硬化、进行性核上性麻痹、再灌注损伤、色素性视网膜病变(retinopathia pigmentosa)、谢耳德病、亚急性坏死性脊髓病、susac综合征、横贯性脊髓炎、泽耳韦格氏综合征、环状肉芽肿、天疱疮、大疱性类天疱疮(bollus pemphigoid)、接触性皮炎、急性皮炎、慢性皮炎、斑秃(全秃(totalis)...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：旗舰创业创新五公司，
类型：发明
国别省市：