治疗多发性硬化的方法技术

本文提供了用富马酸酯治疗多发性硬化的方法，其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合。本文提供的方法通过通知和监测经历关于进行性多灶性白质脑病的治疗的患者，和/或通过监测淋巴细胞计数来改善治疗的安全性。来改善治疗的安全性。来改善治疗的安全性。

【技术实现步骤摘要】
治疗多发性硬化的方法
[0001]本申请是申请号为201580072773.3、申请日为2015年11月16日、专利技术名称为“治疗多发性硬化的方法”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2015/060850的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2014年11月17日、申请号为62/080,783的美国申请，申请日为2015年3月30日、申请号为62/140,255的美国申请，申请日为2015年9月25日、申请号为62/232,963的美国申请的优先权。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2014年11月17日提交的美国临时专利申请No.62/080,783、2015年3月30日提交的美国临时专利申请No.62/140,255和2015年9月25日提交的美国临时专利申请No.62/232,963的权益，所述各美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。
[0004]1.领域
[0005]本文提供了用富马酸酯治疗多发性硬化的方法，所述富马酸酯如富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、及任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合。本文中提供的方法通过通知并且监测经历关于进行性多灶性白质脑病(PML)的治疗的患者，和/或通过监测淋巴细胞计数改善治疗的安全性。
[0006]2.背景
[0007]多发性硬化(MS)是具有针对中枢神经系统(CNS)抗原的自身免疫活性的自身免疫性疾病。该疾病的特征在于CNS的部分中的炎症，导致神经元轴突周围的髓磷脂鞘形成的损失(脱髓鞘)、轴突损失和神经元、少突胶质细胞和神经胶质细胞的最终死亡。关于MS和当前疗法的综合评述，参见例如McAlpine
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s Multiple Sclerosis,Alastair Compston等人，第4版,Churchill Livingstone Elsevier,2006。
[0008]世界上估计2,500,000人患有MS。它是年轻成人中的CNS的最常见的疾病之一。MS是慢性、进展性、致残性疾病，其一般在青春期后一段时间内就会对其受害者进行攻击，诊断通常在年龄20至40岁之间做出，但是发作可能较早发生。疾病不是直接遗传的，但是遗传易感性在其发展中起作用。MS是具有异质临床、病理和免疫表型的复杂疾病。
[0009]MS有四种主要的临床类型：1)复发
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缓解性MS(RR
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MS)，其特征在于具有完全恢复或恢复后具有后遗症和残留缺陷的明确定义的复发；疾病复发之间的时期，其特征在于缺乏疾病进展；2)继发性进行性MS(SP
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MS)，其特征在于初始复发缓解过程，接着是进展，伴有或不伴有偶然复发、轻度缓解和稳定期(plateaus)；3)原发性进行性MS(PP
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MS)，其特征在于自发作起疾病进展，允许偶发稳定期和临时轻微改善；和4)进行性复发性MS(PR
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MS)，其特征为进行性疾病发作，具有明显的急性复发，伴有或不伴有完全恢复；复发之间的时期，其特征在于继续进展。
[0010]临床上，疾病最常呈现为复发缓解性疾病，并且在较小程度上作为神经失能的稳定进展。复发
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缓解性MS(RR
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MS)以病灶性或多病灶性神经功能障碍的反复发作的形式呈现。发作可以在多年间似乎随机发生、缓解、并且复发。缓解经常不完整，并且由于一次发作
Multiplesclerosis.net,2013年4月25日；2014年11月10日访问)。
[0017]PML是由称为JC病毒(JCV)的一类多瘤病毒引起的机会性病毒感染，其通常仅发生在免疫受损的患者中，并且通常导致死亡或严重的残疾。这种病毒在普通人群中很常见，发生于童年，并且持续终生。根据研究(参见WO 2011/085369 A1、WO2007/100770 A2和WO 2012/166971 A2)已经证明了约33
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84％的JCV血清阳性率(seroprevalence)。PML是中枢神经系统的严重和快速进展的病毒性疾病，其破坏保护神经细胞的髓磷脂包被。PML几乎完全发生在严重免疫受损的患者中，并且通常与淋巴组织增生性疾病和其它慢性疾病如AIDS、霍奇金氏病、慢性淋巴细胞性白血病、结节病、结核病、全身性红斑狼疮和器官移植相关。在接受免疫抑制治疗的自身免疫性病症患者中也报道了PML病例；在这些中，3名患者类风湿性关节炎(Sponzilli等人，Neurology,1975,25(7):664
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668；Rankin等人,J.Rheumatol.,1995,22(4):777
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779；Durez等人，Arthritis Rheum.,2002,46(98):536)，其中一名用肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂治疗(Durez等人,Arthritis Rheum.,2002,46(98):536)。在具有克罗恩氏病但是并没有规定伴随的治疗方法的患者(Garrels等人,Am.J.Neuroradiol.,1996,17(3):597
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600)，以及在用那他珠单抗(natalizumab)(用于治疗多发性硬化和克罗恩氏病的人源化单克隆抗体)治疗的患者中也报道了PML。2005年，报道了首例与生物免疫调节治疗相关的PML病例，最初用那他珠单抗，随后与其它药剂联合，包括依法珠单抗、利妥昔单抗和阿仑单抗(综述于Major等人,Annu.Rev.Med.,2010,61:35
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47)。
[0018]在本领域中需要考虑到染上PML的可能性的用富马酸酯治疗患者的更安全的方法。
3.
技术实现思路

[0019]本文提供了治疗多发性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用富马酸酯，其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；并且(b)监测所述患者的暗示所述患者中的进行性多灶性白质脑病(下文为“PML”)的体征或症状。
[0020]本文提供了改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，所述方法包括监测正在用富马酸酯治疗的多发性硬化患者的暗示所述患者中的PML的体征或症状，其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的药学上可接受的盐、包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合。
[0021]本文提供了治疗多发性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用富马酸酯，其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗多发性硬化患者的方法，其包括：(a)向所述患者施用包含富马酸酯的药物组合物；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸盐不存在于所述药物组合物中；并且(b)监测所述患者的暗示所述患者中的进行性多灶性白质脑病(下文为“PML”)的体征或症状。2.一种改善多发性硬化患者的治疗中的安全性的方法，其包括监测正在用包含富马酸酯的药物组合物治疗的多发性硬化患者的暗示所述患者中的PML的体征或症状；其中所述富马酸酯是富马酸二烷基酯、富马酸单烷基酯、富马酸二烷基酯和富马酸单烷基酯的组合、富马酸单烷基酯的前药、任何前述物质的氘化形式、或任何前述物质的包合物、溶剂合物、互变异构体、或立体异构体、或任何前述物质的组合；条件是富马酸盐不存在于所述药物组合物中。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其还包括在暗示所述患者中的PML的第一体征或症状时对所述患者停止用所述富马酸酯的治疗。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其还包括在暗示所述患者中的PML的第一体征或症状时进行针对所述患者中的PML的诊断评估。5.根据权利要求4所述的方法，其还包括向所述患者施用治疗剂进行所述治疗，从而当所述诊断评估指示所述患者中的PML时治疗PML。6.根据权利要求3所...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克，
申请(专利权)人：比奥根玛公司，
类型：发明
国别省市：