用于静脉内施用反丁烯二酸酯以治疗神经疾病的方法和组合物技术

本文公开了用于静脉内施用反丁烯二酸酯以治疗神经疾病，诸如中风、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化的方法和组合物。

Methods and compositions for the use of dibutylate in the vein for the treatment of neurological diseases

This article discloses methods and compositions for intravenous application of fumarate to treat neurological diseases, such as stroke, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and multiple sclerosis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于静脉内施用反丁烯二酸酯以治疗神经疾病的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2015年3月20日提交的美国临时专利申请第62/136,431号的权益，该临时专利申请以引用的方式整体并入本文中。1.专利
本文公开了用于静脉内施用反丁烯二酸酯以治疗神经疾病，诸如中风、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病(Huntington'sdisease)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’sdisease)和多发性硬化的方法和组合物。2.专利技术背景神经疾病一般影响中枢神经系统中的神经元，即脑和脊髓。需要用安全且有效的化合物治疗这些疾病。中风中风为美国第四大死亡原因。中风可由血管中阻断血流流向脑的血块引起(缺血性中风)或由血管破裂且阻止血流流向脑引起(出血性中风)。第三种类型中风为暂时性缺血性发作，通俗称为“轻微中风”，其是由暂时血液凝块引起。缺血性中风占人类中发生的中风大部分。血流流向脑的破坏导致由缺乏葡萄糖和氧引起的患病区域中的细胞死亡。从中风的恢复常常为部分的，且幸存者罹患长期或永久性运动、感觉和认知损伤。经常，中风幸存者遭受永久性神经破坏和感觉运动损伤，估计15％-30％中风幸存者变成终身残废(Roger等,Circulation2012；125:22-e220)。迄今为止，缺血性中风的直接医药管理限于在中风后的急性期，即从损伤开始的时间至损伤后近乎六小时施用的药物。目前，尚无已知的药物用于治疗出血性中风。除组织纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)和在中风急性期期间采用的其他手术方法以外，目前美国尚无疗法批准用于治疗中风。可进行的治疗后，患者常常遗留下一定程度的功能异常。患者必须进行物理疗法，以试图恢复丧失的感觉运动功能，复原成功程度不同(Sun等,2014,Ann.Transl.Med.,2(8):80)。目前研究用于治疗中风的大部分药物聚焦于减少急性细胞死亡、发炎和细胞凋亡，且因此必须在缺血性事件后数小时内递送(Prakash等,2013Pharmacology,92:324-334)。肌萎缩性侧索硬化(ALS)肌萎缩性侧索硬化(ALS)为成年发作型神经退化性疾病。ALS为致命的且具有短暂疾病过程，在大多数情况下在诊断约五年内死亡(Mitchell等,2007,Lancet369:2031-41)。疾病发作一般出现在40岁与70岁之间。根据ALSCARE数据库，数据库中的60％ALS患者为男性且数据库中的93％ALS患者为白种人。ALS的特征为运动皮质、脊髓和脑干中上运动神经元和下运动神经元逐渐退化。此导致无法控制和开始肌肉运动。死亡常常由呼吸衰竭引起，因为横隔膜和肋间肌最终丧失能力。对ALS的病源学尚无充分了解。已知疾病以以下两种形式中的一者存在：偶发性形式，其影响约90％患者；或家族性形式，其影响约10％ALS患者，其中后者与特定遗传突变相关联。迄今为止，ALS已与C9ORF72、超氧化物歧化酶1(SOD1)、TARDNA结合蛋白43(TDP-43)和肉瘤融合(FUS)基因的突变相关联(Baloh等,2013,Neurol.Clin.31:4)。该疾病的偶发性和家族性形式展现类似临床表现。目前，尚无已知的ALS药物，且已最低限度地成功试图减缓疾病进展。亨廷顿病亨廷顿病为由遗传突变引起的遗传性神经退化性病症。患有该疾病的患者在编码亨廷顿蛋白质的HTT基因中具有异常数目的CAG三核苷酸重复序列(Cabouche等,2013,FrontiersinNeurology4:127)和APhysician’sGuidetotheManagementofHuntington’sDisease,Lovecky和Trapata(编辑),第3版,Huntington’sDiseaseSocietyofAmerica(2011),第16页。在美国10,000人中亨廷顿病影响约1人。目前，约30,000人患有亨廷顿病且其他200,000人处于出现该疾病的风险中(Shannon,Hersch和Lovecky,Huntington’sDisease,AGuideforFamilies,(2009)Huntington’sDiseaseSoc’yofAmerica,在网站hdsa.org/images/content/1/4/14765.pdf)。疾病发作在约30或40岁开始。一些患者在20多岁时开始展现症状(青少年型亨廷顿病)，此还与该疾病更快进展相关联。目前，尚无治疗可用来治愈亨廷顿病且预防疾病发作，但药物治疗可帮助运动和精神病症的症状。治疗选择包括多巴胺耗尽剂(例如利血平(reserpine)、丁苯那嗪(tetrabenazine))和多巴胺受体拮抗剂(例如神经安定药(neuroleptics))，但这些药物具有高风险的副作用，尤其为长时间使用(Kori等,2010,GlobalJ.Pharmacology4(1):06-12)。已显示神经安定药加重疾病的其他特征，诸如运动徐缓和僵硬，导致功能进一步下降(Kori等,2010,GlobalJ.Pharmacology4(1):06-12)。一些研究已表明丙戊酸和氯硝西泮可有效治疗舞蹈病，而其他研究的结果为更少结论性的(Kim等,2014J.Mov.Disord.7(1):1-6)。丁苯那嗪为一种多巴胺耗尽剂，其经FDA批准来抑制与亨廷顿病相关联的不自主急跳和翻腾动作。认为其比利血平治疗舞蹈病更有效，且更可能引起血压过低，但该药物的一个严重副作用为加重或触发抑郁症或其他精神病状(药物标签，可得自网站accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021894lbl.pdf)。阿尔茨海默病阿尔茨海默病为神经退化的日益普遍形式，其占超过65岁人中痴呆总病例的约50％-60％。阿尔茨海默病目前影响全世界估计一千五百万人，且由于群体中年老者相对增加，其发病率很可能在未来二十年至三十年间增加。虽然进展速度可改变，但诊断后的平均寿命预期值为约七年。低于3％的个体在诊断后生存超过14年。锥体神经元死亡和与更高心理机能相关联的脑区域中的神经元突触丧失导致典型症状，特征为认知功能的总体和渐进损伤(Francis等,1999,J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry66:137-47)。阿尔茨海默病为世界上老年性痴呆和早老性痴呆的最常见形式，且在临床上公认为无情渐进痴呆，呈现增加的记忆丧失、智力功能和言语干扰(Merritt,1979,ATextbookofNeurology,第6版,第484-489页Lea和Febiger,Philadelphia)。疾病本身通常具有缓慢且隐伏的进展，同等地影响全世界男女。其以适度不当的行为、不严厉的叙述、易怒、趋向于夸大、欣快和工作时效能降低开始；进展至操作判断力降低、理解力丧失、抑郁和近事记忆丧失；以严重迷失方向和意识模糊、无法走路、全身僵硬和失禁结束(Gilroy和Meyer,1979,MedicalNeurology,第175-179页MacMillanPublishingCo.)。阿尔茨海默病的病因未知。基于家族发病率、血统分析、单合子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗有需要的人类患者的神经疾病的方法，其包括向所述患者静脉内施用包含至少一种选自由以下组成的组的反丁烯二酸酯的药物组合物：反丁烯二酸二烷酯、反丁烯二酸单烷酯、反丁烯二酸二烷酯与反丁烯二酸单烷酯的组合、反丁烯二酸单烷酯的前药、上述任一者的氘化形式和上述任一者的药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.20 US 62/136,4311.一种治疗有需要的人类患者的神经疾病的方法，其包括向所述患者静脉内施用包含至少一种选自由以下组成的组的反丁烯二酸酯的药物组合物：反丁烯二酸二烷酯、反丁烯二酸单烷酯、反丁烯二酸二烷酯与反丁烯二酸单烷酯的组合、反丁烯二酸单烷酯的前药、上述任一者的氘化形式和上述任一者的药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。2.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种反丁烯二酸酯选自由以下组成的组：反丁烯二酸二烷酯、反丁烯二酸单烷酯、反丁烯二酸二烷酯与反丁烯二酸单烷酯的组合、上述任一者的氘化形式和上述任一者的药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。3.如权利要求2所述的方法，其中所述反丁烯二酸酯为反丁烯二酸二甲酯。4.如权利要求3所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在1至1000毫克范围内。5.如权利要求4所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在10至750毫克范围内。6.如权利要求4所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在48至240毫克范围内。7.如权利要求3所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用治疗有效量的反丁烯二酸二甲酯，所述量少于480毫克。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法基本上由所述施用步骤组成。9.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述至少一种反丁烯二酸酯为施用所述患者进行所述治疗的唯一活性剂。10.如权利要求1和2中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为所述至少一种反丁烯二酸酯。11.如权利要求10所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为反丁烯二酸二甲酯和反丁烯二酸单甲酯。12.如权利要求10所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为一种选自所述组的反丁烯二酸酯。13.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为反丁烯二酸二甲酯和在所述施用之前通过由所述药物组合物中的反丁烯二酸二甲酯降解而产生的任选存在的一种或多种化合物。14.如权利要求10所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为反丁烯二酸二甲酯。15.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上由所述至少一种反丁烯二酸酯组成。16.如权利要求15所述的方法，其中所述药物组合物基本上由反丁烯二酸二甲酯组成。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述施用每日进行。18.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述施用每周进行一次。19.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述施用每隔一周进行。20.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述施用每月进行一次。21.如权利要求17所述的方法，其中在至少两周的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。22.如权利要求17所述的方法，其中在至少一个月的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。23.如权利要求17至20中任一项所述的方法，其中在至少六个月的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。24.如权利要求17至20中任一项所述的方法，其中在至少一年的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。25.如权利要求1至7和9至24中任一项所述的方法，其中所述施用为治疗方案的一部分，其中所述向所述患者静脉内施用与向所述患者经口施用所述反丁烯二酸酯的一个或多个步骤交替。26.如权利要求25所述的方法，其中所述反丁烯二酸酯为反丁烯二酸二甲酯，且经口施用的反丁烯二酸二甲酯的量为每日480mg。27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述患者对所述反丁烯二酸酯不具有已知的超敏反应。28.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述患者不同时用反丁烯二酸酯和任何免疫抑制或免疫调节药物或那他珠单抗治疗。29.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述患者不同时用反丁烯二酸酯和携带引起进行性多灶性白质脑病(PML)的已知风险的任何药物治疗。30.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述患者不患有确认的引起受损免疫系统功能的全身性医学病状。31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为无菌等张溶液。32.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病为中风。33.如权利要求32所述的方法，其中所述至少一种反丁烯二酸酯选自由以下组成的组：反丁烯二酸二烷酯、反丁烯二酸单烷酯、反丁烯二酸二烷酯与反丁烯二酸单烷酯的组合、上述任一者的氘化形式和上述任一者的药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。34.如权利要求33所述的方法，其中所述反丁烯二酸酯为反丁烯二酸二甲酯。35.如权利要求34所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在1至1000毫克范围内。36.如权利要求35所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在10至750毫克范围内。37.如权利要求35所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在48至240毫克范围内。38.如权利要求34所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用治疗有效量的反丁烯二酸二甲酯，所述量少于480毫克。39.如权利要求32至38中任一项所述的方法，其中所述方法基本上由所述施用步骤组成。40.如权利要求32至38中任一项所述的方法，其中所述至少一种反丁烯二酸酯为施用所述患者进行所述治疗的唯一活性剂。41.如权利要求32和33中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为所述至少一种反丁烯二酸酯。42.如权利要求41所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为反丁烯二酸二甲酯和反丁烯二酸单甲酯。43.如权利要求41所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为一种选自所述组的反丁烯二酸酯。44.如权利要求32至38中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为反丁烯二酸二甲酯和在所述施用之前通过由所述药物组合物中的反丁烯二酸二甲酯降解而产生的任选存在的一种或多种化合物。45.如权利要求40所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为反丁烯二酸二甲酯。46.如权利要求32至40中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上由所述至少一种反丁烯二酸酯组成。47.如权利要求46所述的方法，其中所述药物组合物基本上由反丁烯二酸二甲酯组成。48.如权利要求32至47中任一项所述的方法，其中所述施用每日进行。49.如权利要求32至47中任一项所述的方法，其中所述施用每周进行一次。50.如权利要求32至47中任一项所述的方法，其中所述施用每隔一周进行。51.如权利要求32至47中任一项所述的方法，其中所述施用每月进行一次。52.如权利要求48所述的方法，其中在至少两周的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。53.如权利要求48所述的方法，其中在至少一个月的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。54.如权利要求48至51中任一项所述的方法，其中在至少六个月的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。55.如权利要求48至51中任一项所述的方法，其中在至少一年的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。56.如权利要求32至38和40至55中任一项所述的方法，其中所述施用为治疗方案的一部分，其中所述向所述患者静脉内施用与向所述患者经口施用所述反丁烯二酸酯的一个或多个步骤交替。57.如权利要求56所述的方法，其中所述反丁烯二酸酯为反丁烯二酸二甲酯，且经口施用的反丁烯二酸二甲酯的量为每日480mg。58.如权利要求32至57中任一项所述的方法，其中所述患者对所述反丁烯二酸酯不具有已知的超敏反应。59.如权利要求32至57中任一项所述的方法，其中所述患者不同时用反丁烯二酸酯和任何免疫抑制或免疫调节药物或那他珠单抗治疗。60.如权利要求32至57中任一项所述的方法，其中所述患者不同时用反丁烯二酸酯和携带引起进行性多灶性白质脑病(PML)的已知风险的任何药物治疗。61.如权利要求32至57中任一项所述的方法，其中所述患者不患有确认的引起受损免疫系统功能的全身性医学病状。62.如权利要求32至61中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为无菌等张溶液。63.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病症为肌萎缩性侧索硬化。64.如权利要求63所述的方法，其中所述至少一种反丁烯二酸酯选自由以下组成的组：反丁烯二酸二烷酯、反丁烯二酸单烷酯、反丁烯二酸二烷酯与反丁烯二酸单烷酯的组合、上述任一者的氘化形式和上述任一者的药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。65.如权利要求64所述的方法，其中所述反丁烯二酸酯为反丁烯二酸二甲酯。66.如权利要求65所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在1至1000毫克范围内。67.如权利要求66所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在10至750毫克范围内。68.如权利要求66所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在48至240毫克范围内。69.如权利要求65所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用治疗有效量的反丁烯二酸二甲酯，所述量少于480毫克。70.如权利要求63至69中任一项所述的方法，其中所述方法基本上由所述施用步骤组成。71.如权利要求63至69中任一项所述的方法，其中所述至少一种反丁烯二酸酯为施用所述患者进行所述治疗的唯一活性剂。72.如权利要求63和64项中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为所述至少一种反丁烯二酸酯。73.如权利要求72所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为反丁烯二酸二甲酯和反丁烯二酸单甲酯。74.如权利要求72所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为一种选自所述组的反丁烯二酸酯。75.如权利要求63至69中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为反丁烯二酸二甲酯和在所述施用之前通过由所述药物组合物中的反丁烯二酸二甲酯降解而产生的任选存在的一种或多种化合物。76.如权利要求72所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为反丁烯二酸二甲酯。77.如权利要求63至71中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上由所述至少一种反丁烯二酸酯组成。78.如权利要求77所述的方法，其中所述药物组合物基本上由反丁烯二酸二甲酯组成。79.如权利要求63至78中任一项所述的方法，其中所述施用每日进行。80.如权利要求63至78中任一项所述的方法，其中所述施用每周进行一次。81.如权利要求63至78中任一项所述的方法，其中所述施用每隔一周进行。82.如权利要求63至78中任一项所述的方法，其中所述施用每月进行一次。83.如权利要求79所述的方法，其中在至少两周的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。84.如权利要求79所述的方法，其中在至少一个月的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。85.如权利要求79至82中任一项所述的方法，其中在至少六个月的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。86.如权利要求79至82中任一项所述的方法，其中在至少一年的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。87.如权利要求63至69和71至86中任一项所述的方法，其中所述施用为治疗方案的一部分，其中所述向所述患者静脉内施用与向所述患者经口施用所述反丁烯二酸酯的一个或多个步骤交替。88.如权利要求87所述的方法，其中所述反丁烯二酸酯为反丁烯二酸二甲酯，且经口施用的反丁烯二酸二甲酯的量为每日480mg。89.如权利要求63至88中任一项所述的方法，其中所述患者对所述反丁烯二酸酯不具有已知的超敏反应。90.如权利要求63至88中任一项所述的方法，其中所述患者不同时用反丁烯二酸酯和任何免疫抑制或免疫调节药物或那他珠单抗治疗。91.如权利要求63至88中任一项所述的方法，其中所述患者不同时用反丁烯二酸酯和携带引起进行性多灶性白质脑病(PML)的已知风险的任何药物治疗。92.如权利要求63至88中任一项所述的方法，其中所述患者不患有确认的引起受损免疫系统功能的全身性医学病状。93.如权利要求63至92中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为无菌等张溶液。94.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病为亨廷顿病。95.如权利要求94所述的方法，其中所述至少一种反丁烯二酸酯选自由以下组成的组：反丁烯二酸二烷酯、反丁烯二酸单烷酯、反丁烯二酸二烷酯与反丁烯二酸单烷酯的组合、上述任一者的氘化形式和上述任一者的药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。96.如权利要求95所述的方法，其中所述反丁烯二酸酯为反丁烯二酸二甲酯。97.如权利要求96所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在1至1000毫克范围内。98.如权利要求97所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在10至750毫克范围内。99.如权利要求97所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在48至240毫克范围内。100.如权利要求96所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用治疗有效量的反丁烯二酸二甲酯，所述量少于480毫克。101.如权利要求94至100中任一项所述的方法，其中所述方法基本上由所述施用步骤组成。102.如权利要求94至100中任一项所述的方法，其中所述至少一种反丁烯二酸酯为施用所述患者进行所述治疗的唯一活性剂。103.如权利要求94和95中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为所述至少一种反丁烯二酸酯。104.如权利要求103所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为反丁烯二酸二甲酯和反丁烯二酸单甲酯。105.如权利要求103项所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为一种选自所述组的反丁烯二酸酯。106.如权利要求94至100中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为反丁烯二酸二甲酯和在所述施用之前通过由所述药物组合物中的反丁烯二酸二甲酯降解而产生的任选存在的一种或多种化合物。107.如权利要求103所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为反丁烯二酸二甲酯。108.如权利要求94至102中任一项所述的方法，其中所述药物组合物基本上由所述至少一种反丁烯二酸酯组成。109.如权利要求108所述的方法，其中所述药物组合物基本上由反丁烯二酸二甲酯组成。110.如权利要求94至109中任一项所述的方法，其中所述施用每日进行。111.如权利要求94至109中任一项所述的方法，其中所述施用每周进行一次。112.如权利要求94至109中任一项所述的方法，其中所述施用每隔一周进行。113.如权利要求94至109中任一项所述的方法，其中所述施用每月进行一次。114.如权利要求110所述的方法，其中在至少两周的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。115.如权利要求110所述的方法，其中在至少一个月的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。116.如权利要求110至113中任一项所述的方法，其中在至少六个月的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。117.如权利要求110至113中任一项所述的方法，其中在至少一年的时间段内重复所述静脉内施用的步骤。118.如权利要求94至100和102至117中任一项所述的方法，其中所述施用为治疗方案的一部分，其中所述向所述患者静脉内施用与向所述患者经口施用所述反丁烯二酸酯的一个或多个步骤交替。119.如权利要求118所述的方法，其中所述反丁烯二酸酯为反丁烯二酸二甲酯，且经口施用的反丁烯二酸二甲酯的量为每日480mg。120.如权利要求94至119中任一项所述的方法，其中所述患者对所述反丁烯二酸酯不具有已知的超敏反应。121.如权利要求94至119中任一项所述的方法，其中所述患者不同时用反丁烯二酸酯和任何免疫抑制或免疫调节药物或那他珠单抗治疗。122.如权利要求94至119中任一项所述的方法，其中所述患者不同时用反丁烯二酸酯和携带引起进行性多灶性白质脑病(PML)的已知风险的任何药物治疗。123.如权利要求94至119中任一项所述的方法，其中所述患者不患有确认的引起受损免疫系统功能的全身性医学病状。124.如权利要求94至123中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为无菌等张溶液。125.如权利要求1所述的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病。126.如权利要求125所述的方法，其中所述至少一种反丁烯二酸酯选自由以下组成的组：反丁烯二酸二烷酯、反丁烯二酸单烷酯、反丁烯二酸二烷酯与反丁烯二酸单烷酯的组合、上述任一者的氘化形式和上述任一者的药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。127.如权利要求126所述的方法，其中所述反丁烯二酸酯为反丁烯二酸二甲酯。128.如权利要求127所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在1至1000毫克范围内。129.如权利要求128所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在10至750毫克范围内。130.如权利要求128所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用的反丁烯二酸二甲酯的量在48至240毫克范围内。131.如权利要求127所述的方法，其中在所述静脉内施用的步骤中施用治疗有效量的反丁烯二酸二甲酯，所述量少于480毫克。132.如权利要求125至131中任一项所述的方法，其中所述方法基本上由所述施用步骤组成。133.如权利要求125至131中任一项所述的方法，其中所述至少一种反丁烯二酸酯为施用所述患者进行所述治疗的唯一活性剂。134.如权利要求125和126中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为所述至少一种反丁烯二酸酯。135.如权利要求134所述的方法，其中所述药物组合物中的所述唯一活性剂为反丁烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿杰伊·维尔马，罗伯特·斯坎内维恩，谢亚姆·卡尔基，郑凤梅，
申请(专利权)人：比奥根玛公司，
类型：发明
国别省市：美国,US