用于治疗多发性硬化症的拉喹莫德联合治疗制造技术

本发明专利技术提供一种治疗患有多发性硬化症(MS)形式或表现出临床孤立综合征(CIS)的个体的方法，其包括定期向个体施用一定量的拉喹莫德和一定量的如本文所述的式(I)的化合物。本发明专利技术还提供包含拉喹莫德和如本文所述的式(I)的化合物的包装和药物组合物。本发明专利技术还提供所述化合物、药物组合物和包装在治疗患有MS形式或表现出CIS的个体中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求于2013年9月27日提交的美国临时专利申请第61/883,698号的优先权，其全文通过引用的方式并入本文中。整个本申请中以第一作者及出版年份引用了各种出版物。在权利要求书之前的参考文献部分列出所有引用的出版物。本文参考的文件和出版物的公开内容通过引用的方式整体并入于本申请中。
技术介绍
多发性硬化症(MS)是一种在世界范围内影响了超过一百万人的神经系统疾病。其是年轻人和中年人的神经失能的最常见病因，对个体及其家庭、朋友以及负责医疗保健的机构有很大的身体、心理、社会和经济影响(欧洲共同体药物评审委员会(EMEA)指南，2006年)。人们普遍认为MS是由可能由感染引起的某种自身免疫过程所介导，并且与遗传易感叠加。其是一种损害中枢神经系统(CNS)髓鞘的慢性炎性疾病。MS发病机理的特点是来自针对髓鞘抗原的循环的自体反应T细胞渗入CNS中(Bjartmar，2002年)。除了MS的炎性阶段之外，疾病早期阶段发生轴突丢失，并可以随着时间的推移而延长，从而导致后续发展渐进永久性神经损害，并常常导致后续发展严重残疾(Neuhaus，2003年)。与该疾病有关的症状包括疲劳、痉挛、共济失调、虚弱、膀胱紊乱和肠紊乱、性功能障碍、疼痛、颤动、阵发性表现、视觉损伤、心理问题和认知功能障碍(EMEA指南，2006年)。MS疾病活动可以通过颅部扫描(包括对大脑进行的磁共振成像(MRI)、残疾积累以及复发率和复发严重程度)来监测。诊断通过波瑟标准(Poser，1983年)确定的临床确诊MS要求表明髓鞘脱失的神经事件于CNS中在不同的时间和位置至少发生了两次。临床孤立综合征(CIS)是暗示MS的单次单症状发病，如视神经炎、脑干症状和局部脊髓炎。经历第二次临床发
病的CIS患者，通常被认为患有临床确诊多发性硬化症(CDMS)。超过80％具有CIS和MRI病灶的患者继续发展为MS，而约有20％的患者有自限性病程(Brex，2002年；Frohman，2003年)。Multiple Sclerosis Therapeutics(多发性硬化症治疗学)中描述了各种MS疾病阶段和/或种类(Duntiz，1999年)。其中，复发缓解型多发性硬化症(RRMS)是初步诊断时最为常见的形式。很多患有RRMS的个体具有5-15年的初步复发-缓解过程，随后进入继发进展型MS(SPMS)疾病过程。炎症和髓鞘脱落导致复发，而神经传导恢复和缓解伴随着炎症的消退、脱髓鞘轴突上钠离子通道的再分配以及髓鞘再生(Neuhaus，2003年；Noseworthy，2000年)。2001年4月，与美国国家MS协会联合的国际专家小组推荐了多发性硬化症的诊断标准。这些标准后来被称为麦当劳标准(McDonald Criteria)。麦当劳标准利用MRI技术，意在代替波瑟标准和更古老的舒马赫标准(Schumacher Criteria)(McDonald，2001年)。国际专家小组于2005年3月对麦当劳标准进行修订(Polman，2005年)，又于2010年进行了更新(Polman，2010年)。建议在MS复发阶段用疾病改善治疗进行干预以减轻和/或预防神经退化积累(Hohlfeld，2000年；De Stefano，1999年)。目前存在一些批准用于复发型MS(RMS)(包括RRMS和SPMS)的疾病改善药物(The DiseaseModifying Drug Brochure(疾病改善药物手册)，2006年)。这些药物包括干扰素β1-a(和)、干扰素β1-b醋酸格拉替雷米托蒽醌(mitoxantrone)那他珠单抗(natalizumab)和芬戈莫德(Fingolimod)其中的大部分被认为可充当免疫调节剂。米托蒽醌和那他珠单抗被认为可充当免疫抑制剂。然而，每一种药物的作用机制仅部分得到阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂被用于常规治疗失败后的一些个体。然而，这些药剂诱导的免疫应答变化与MS临床疗效之间的关系远未得到确定(EMES指南，2006年)。其他治疗方法包括对症治疗(指的是用于改善由疾病引起的症状的所有治疗)(EMES指南，2006年)，和用皮质类固醇进行的急性复发治疗。虽然类固醇不会随着时间的推移影响MS过程，但其可以减少一些个体的发病持续时间和严重程度。拉喹莫德拉喹莫德(LAQ)是一种具有高口服生物利用率的新颖合成化合物，已被建议作为口服制剂用于治疗多发性硬化症(MS)(Polman，2005年；Sandberg-Wollheim，2005年)。例如，美国专利第6,077,851号描述了拉喹莫德及其钠盐形式。拉喹莫德的作用机制并未被完全了解。动物研究表明其引起Th1(辅助T细胞1，其产生促炎细胞因子)依抗炎属性向Th2(辅助T细胞2，其产生抗炎细胞因子)的转化(Yang，2004年；Brück，2011年)。另一项研究(主要是通过NFκB通路)证明拉喹莫德诱导抑制与抗原呈递和相应炎症通路有关的基因的表达(Gurevich，2010年)。提出的其他潜在作用机制包括抑制白细胞迁移到CNS中，提高轴突完整性，调节细胞因子的产生，以及增加脑源性神经营养因子(BDNF)的水平(2006年；Brück，2011年)。联合治疗通过施用两种药物治疗一种给定病症例如多发性硬化症产生了一些潜在问题。在体内，两种药物之间的相互作用是复杂的。任何单个药物的作用与其吸收、分布和消除有关。当两种药物进入体内时，每种药物都会影响另一种药物的吸收、分布和消除，并因此改变另一种药物的作用。例如，一种药物可以抑制、激活或者诱导参与消除另一种药物的代谢途径中酶的产生(Guidance for Industry(行业指南)，1999年)。在一个实例中，实验表明联合施用GA和干扰素(INF)会抵消任一单独施用治疗的临床疗效(Brod，2000年)。在另一个实验中，报道了，在使用IFN-β的联合治疗中加入强的松(prednison)对其上调作用起反作用。因此，当施用两种药物治疗同一病症时，每种药物是否会补充、不影响或干扰另一种在人类个体中的治疗活性是不可预知的。两种药物之间的相互作用不仅可以影响每一种药物预期治疗活性，而且这种相互作用还可能增加毒性代谢产物的水平(Guidance for Industry(行业指南)，1999年)。这种相互作用还可加重或减轻每种药物的副作用。因此，在施用两种药物治疗疾病时，每种药物的负面属性将会如何变化是不可预知的。在一个实例中，观察到联合使用那他珠单抗和干扰素β-1a增加了不可预测副作用的风险(Vollmer，2008年；Rudick，2006年；Kleinschmidt-DeMasters，2005年；Langer-Gould，2005年)。此外，很难精确预测两种药物之间相互作用的效果将在何时体现。例如，药物之间的代谢相互作用可在最初施用第二药物时、在两种药物达到稳定状态浓度后或两种药物之一中止时变得明显(行业指南，1999年)。因此，提交本申请时本领域的技术状态是，在得到联用研究的结果之前，两种药物，特别是拉喹莫德和第二药剂，的联合治疗的效果是是不可预见的。附图说明图1为实施例1B的实验结果的图示(LAQ＝拉喹莫德)。图2为实施例1C的本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患有多发性硬化症(MS)形式或表现出临床孤立综合征(CIS)的个体的方法，其包括定期向所述个体施用a)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐，和b)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是H、C1‑C12烷基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基或C3‑C8环烷基；和R2是H、C1‑C12烷基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基或C3‑C8环烷基；以及当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3，其中，与按相同量单独施用每种药剂时相比，一起服用所述量时更有效地治疗所述个体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.27 US 61/883,6981.治疗患有多发性硬化症(MS)形式或表现出临床孤立综合征(CIS)的个体的方法，其包括定期向所述个体施用a)一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐，和b)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3，其中，与按相同量单独施用每种药剂时相比，一起服用所述量时更有效地治疗所述个体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述MS是复发型MS或复发缓解型MS。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述量的拉喹莫德与所述量的式(I)的化合物一起服用时有效缓解所述个体的MS症状，其中所述症状优选是MRI监测的MS疾病活性、复发率、身体残疾的积累、复发的频率、达到确定的疾病进展的时间减少、达到确定的复发的时间减少、临床恶化的频率、脑萎缩、神经元功能障碍、神经元损伤、神经元变性、神经元细胞凋亡、确定的进展的风险、视觉功能退化、疲劳、活动能力受损、认知损伤、脑体积减小、全脑MTR直方图中观察到的异常、一般健康状况的恶化、功能状态、生活质量和/或工作中症状严重程度。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述量的拉喹莫德与所述量的式(I)的化合物一起服用时有效地a)降低或抑制脑体积减小，b)增加达到确定疾病进展的时间，c)减少全脑MTR直方图中观察到的异常，或者d)减少认知损伤。5.根据权利要求4所述的方法，其中脑体积通过脑体积变化百分比(PBVC)测量，达到确定的疾病进展的时间增加20-60％，或认知损伤通过符号数字模式测试(SDMT)分数评估。6.根据权利要求3所述的方法，其中所述身体残疾的积累通过Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)分数测量，或通过如Kurtzke扩展残疾状态量表(EDSS)分数测量的达到确定的疾病进展的时间测量。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述个体在基线处的EDSS分数为0-5.5、1.5-4.5或5.5或更高。8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述确定的疾病进展是所述EDSS分数增加1分或0.5分。9.根据权利要求3所述的方法，其中活动能力受损通过定时25英尺步行测试、12项MS行走量表(MSWS-12)自陈问卷、步行指数(AI)、6分钟步行(6MW)试验或下肢徒手肌肉测试(LEMMT)评估。10.根据权利要求3所述的方法，其中一般健康状况通过EuroQoL(EQ5D)问卷、个体总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)评估。11.根据权利要求3所述的方法，其中功能状态通过所述个体的一般健康调查简表(SF-36)个体报告的问卷分数测量。12.根据权利要求3所述的方法，其中生活质量通过SF-36、EQ5D、个体总体印象(SGI)或临床医生总体印象变化(CGIC)评估。13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述个体的SF-36精神方面总分(MSC)提高和/或所述个体的SF-36身体方面总分(PSC)提高。14.根据权利要求3所述的方法，其中疲劳通过EQ-5D、个体的修正的疲劳影响量表(MFIS)分数或法国有效版的疲劳影响量表(EMIF-SEP)分数评估。15.根据权利要求3所述的方法，其中工作中症状严重程度通过工作效率和活动能力损害一般健康(WPAI-GH)问卷测量。16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中拉喹莫德是拉喹莫德钠。17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物是其药学上可接受的盐。18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述拉喹莫德和/或所述式(I)的化合物通过口服施用，或以气雾剂、可吸入粉末、注射剂、液体、固体、胶囊或片剂形式施用。19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中每天施用所述拉喹莫德和/或所述式(I)的化合物。20.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中以多于每天一次或少于每天一次施用所述拉喹莫德和/或所述式(I)的化合物。21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中施用的拉喹莫德的量是少于0.6mg/天、0.03-600mg/天、1-40.0mg/天、0.1-2.5mg/天、0.25-2.0mg/天、0.5-1.2mg/天、0.25mg/天、0.3mg/天、0.5mg/天、0.6mg/天、1.0mg/天、1.2mg/天、1.5mg/天或2.0mg/天。22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中施用的所述式(I)的化合物的量是12-7200mg/天、120mg/天、360mg/天、480mg/天或720mg/天。23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在定期施用开始时，施用与预期剂量不同量的负荷剂量的所述拉喹莫德和/或所述式(I)的化合物一段时间。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述负荷剂量是两倍量的所述预期剂量，或者所述负荷剂量是一半量的所述预期剂量。25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述个体在开始所述式(I)的化合物治疗之前接受拉喹莫德治疗。26.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述个体在开始拉
\t喹莫德治疗之前接受所述式(I)的化合物治疗。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述个体在开始拉喹莫德治疗之前接受所述式(I)的化合物治疗至少8周、至少10周、至少24周、至少28周、至少48周或至少52周。28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，还包括施用非甾体抗炎药(NSAID)、水杨酸盐、慢作用药物、金化合物、羟化氯喹、柳氮磺胺吡啶、慢作用药物组合、皮质类固醇、细胞毒性药、免疫抑制药和/或抗体。29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述定期施用拉喹莫德和式(I)的化合物持续至少3天、持续超过30天、持续超过42天、持续8周或更久、持续至少12周、持续至少24周、持续超过24周或持续6个月或更久。30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中单独服用所述量的拉喹莫德和单独服用所述量的式(I)的化合物中的每一个有效治疗所述个体，或者其中单独服用所述量的拉喹莫德、单独服用所述量的式(I)的化合物或单独服用所述量的每一种并不有效治疗所述个体。31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述个体为人类患者。32.包装，其包含：a)包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的第一药物组合物；b)包含一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的第二药物组合物：其中R1是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；和R2是H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基或C3-C8环烷基；以及当R1或R2之一是CH3时，R1或R2中的另一个不是CH3；以及c)用所述第一药物组合物和所述第二药物组合物一起治疗患有MS形式或表现出CIS的个体的使用说明书。33.根据权利要求31所述的包装，其中所述第一药物组合物、所述第二药物组合物，或所述第一药物组合物和所述第二药物组合物是气雾剂、可吸入粉末、注射剂、液体、固体、胶囊或片剂形式。34.根据权利要求33所述的包装，其中所述片剂用阻止氧接触核的涂层涂覆。35.根据权利要求34所述的包装，其中所述涂层包含纤维素聚合物、防粘剂、增光剂或颜料。36.根据权利要求32-35中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物还包含甘露醇、碱化剂、氧化还原剂、润滑剂和/或填充剂。37.根据权利要求36所述的包装，其中所述碱化剂是葡甲胺。38.根据权利要求32-36中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物是稳定的且不含碱化剂或氧化还原剂，优选地所述第一药物组合物不含碱化剂且不含氧化还原剂。39.根据权利要求32-38中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物是稳定的且不含崩解剂。40.根据权利要求36所述的包装，其中所述润滑剂在所述组合物中以固体颗粒形式存在。41.根据权利要求36或40所述的包装，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。42.根据权利要求36所述的包装，其中所述填充剂在所述组合物中以固体颗粒形式存在。43.根据权利要求36或42所述的包装，其中所述填充剂是乳糖、乳糖单水合物、淀粉、异麦芽酮糖醇、甘露醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、喷雾干燥乳糖、无水乳糖或其组合。44.根据权利要求32-43中任一项所述的包装，还包含干燥剂。45.根据权利要求44所述的包装，其中所述干燥剂是硅胶。46.根据权利要求32-45中任一项所述的包装，其中所述第一药物组合物是稳定的且具有不超过4％的水分含量。47.根据权利要求32-46中任一项所述的包装，其中拉喹莫德在所述组合物中以固体颗粒形式存在。48.根据权利要求32-47中任一项所述的包装，其中所述包装是透湿性不超过15mg/天/升的密封包装。49.根据权利要求48所述的包装，其中所述密封包装是最大透湿性不超过0.005mg/天的泡罩包装或瓶子。50.根据权利要求49所述的包装，其中所述瓶子用热感应衬垫封闭。51.根据权利要求48-50中任一项所述的包装，其中所述密封包装包含HDPE瓶。52.根据权利要求48-51中任一项所述的包装，其中所述密封包装包含氧吸收剂。53.根据权利要求52所述的包装，其中所述氧吸收剂是铁。54.根据权利要求32-53中任一项所述的包装，其中所述第一组合物中拉喹莫德的量是小于0.6mg、1-40.0mg、0.1-2.5mg、0.25-2.0mg、0.5-1.2mg、0.25mg、0.3mg、0.5mg、0.6mg、1.0mg、1.2mg、1.5mg或2.0mg。55.根据权利要求32-54中任一项所述的包装，其中所述式(I)的化合物的量是12-7200mg、120mg、360mg、480mg或720mg。56.根据权利要求32-55中任一项所述的包装，其中所述量的拉喹莫德和所述量的式(I)的化合物制备成同时、同期或相伴施用。57.根据权利要求32-56中任一项所述的包装，其用于治疗患有MS形式或表现出CIS的个体。58.药物组合物，包含一定量的拉喹莫德或其药学上可接受的盐和一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体：其中R1是H、C1-C12烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃克·科纳派瑞兹，乔尔·凯耶，
申请(专利权)人：梯瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL