本发明专利技术提供了一种用于治疗患有神经退行性疾病例如亨廷顿氏病(HD)的患者的方法，包括向所述患者施用拉喹莫德作为普利多匹定的添加治疗或与普利多匹定联用。本发明专利技术还提供了一种包含拉喹莫德和普利多匹定的包装和药物组合物，用于治疗患有神经退行性疾病例如HD的患者。本发明专利技术还提供了拉喹莫德用作普利多匹定的添加治疗或与普利多匹定联用，以治疗患有神经退行性疾病例如HD的患者。本发明专利技术进一步提供了拉喹莫德和普利多匹定在制备用于治疗患有神经退行性疾病例如HD的患者的组合物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗神经退行性疾病的拉喹莫德和普利多匹定 本申请要求2013年9月17日提交的美国临时申请号61/879004和2012年9月 27日提交的美国临时申请号61/706695的优先权，其全部内容通过引用并入本文。 在本申请全文中，通过第一作者和公开年份来引用各种出版物。这些出版物的完 整引用信息记录在说明书后面的参考部分中。引用的文件和出版物以及在参考部分中的公 开内容通过引用其全部内容并入本申请，以更充分地描述本专利技术日期之前的现有技术的状 O
技术介绍
亨廷顿氏病（HD)是一种中枢神经系统（CNS)的遗传疾病，其特征在于舞蹈病和 渐进性认知功能退化。HD的症状和迹象隐袭发生，起始于约35-50岁，但可在成年期前显 露。痴呆或精神障碍（例如抑郁症、冷漠、易怒、快感缺乏、反社会行为、充分发展的双极性 或分裂样精神障碍）可以在运动障碍疾病之前或与其同时发展。HD的症状还包括运动异 常，如肌阵挛性抽搐或肢体不规则运动、步态摇晃、面部怪相、共济失调和无力维持运动行 为（运动保持困难）如舌头伸出。随着病情的发展，行走和吞咽变得更加困难，痴呆变得更 加严重。大多数HD患者最终需要机构化（institutionalization)，通常在症状开始13-15 年后出现死亡，且死亡通常是由于并发感染引起（Tyagi等人，2010 ;默克手册（The Merck Manual))〇 HD是从基因突变导致编码氨基酸谷氨酰胺的DNA序列CAG的异常重复而引起的常 染色体显性遗传性疾病。所得的亨廷顿蛋白（Htt)是一种带有聚谷氨酰胺残基的扩大链的 突变型亨廷顿蛋白（mHtt)，通过未知机制导致疾病（默克手册）。 目前还没有治愈HD。此外，四苯喹嘆（tetrabenazine)是目前由美国食品和药 物管理局（FDA)批准用来治疗亨廷顿氏病症状的唯一药物。然而，其它支持性疗法目前可 用于控制所述症状。亨廷顿氏病的症状疗法包括使用多巴胺拮抗剂、突触前多巴胺降药 (depleter)、抗抑郁药、安定药、抗焦虑药苯二氮平类药物（benzodiazepines)、抗惊厥药和 抗生素。通过抗精神病药物（如氯丙嘆25-300mg，口服，每日一次；氟哌啶醇5-45mg，口服， 每日两次）可以部分抑制舞蹈病和焦躁不安（agitation);增加剂量，直到无法忍受的或出 现不良的副作用（如，嗜睡、帕金森综合征）。可替代地，也可以使用四苯喹嗪。剂量开始于 12. 5mg，口服，一次/日，随后增加剂量（至第二周12. 5mg，每日两次，第三周12. 5mg，每日 三次，最多到总共IOOmg/日，分成3剂），直到出现无法忍受的副作用（如镇静、静坐不能、 帕金森综合征、抑郁）或舞蹈病消退（Tyagi等人，2010 ;默克手册）。 已在临床试验中通过有限的样本对几种药物包括巴氯芬、艾地苯醌和维生素E进 行了研宄。一些用于HD的实验性疗法都旨在经由N-甲基-D-天冬氨酸受体以降低谷氨酸 能神经传递并增强线粒体能量产生。然而，目前还没有其它药物被推荐用于HDCTyagi等 人，2010 ;默克手册）。 普禾Ij多四定（Pridopidine) (4-(3-(甲磺酉先基）苯基）-1_丙基哌口定.） 普利多匹定（ACR16，Himtexil?, 4--1-丙基哌啶])是一 种多巴胺受体的混合型拮抗剂/激动剂（美国专利申请公开号2011/0206782)。普利多匹定 显示出在治疗神经退行性疾病包括亨廷顿氏病的有益效果（Miller&Bezprozvanny 2010)。 普利多匹定作用于中枢多巴胺D2受体，以潜在地改善亨廷顿氏病患者中的随意 运动功能在（Venut 〇,2012)。该作用的方式仍然不能清楚了解，但普利多匹定可以刺激或抑 制多巴胺以正常化多巴胺能不足和过度的行为（Miller&Bezprozvanny 2010)。 Huntexil_k是丹麦Neurosearch开发的治疗运动和精神障碍的普利多匹定的商标 名（Miller&Bezprozvanny 2010)。最近在欧洲的MermaiHD III期临床试验显示出在亨廷 顿氏病患者中以每日45mg或每日90mg剂量（每日两次服用45mg)治疗6个月的有益效 果。在亨廷顿氏病患者中高达每日90mg的普利多匹定的量具有良好耐受性。主要终点是 FIuntexif在26周对在mMS中定义的特定子集运动症状的效果，但没有得到满足。然而， 对于第三终点，即运动功能中的UHDRS-TMS测量变化，以及mMS内的个别项目（包括步态和 构音障碍），发现了治疗在统计学上的显著效果（de YebenesdOll)。Humexi丨'减缓了亨 廷顿氏病的症状，并可能已减缓了亨廷顿氏病的进展（Miller&Bezprozvanny 2010)。在美 国和加拿大进行的HART试验中最初的IIb期研宄显示，每日两次服用45mg剂量超过12周 后，对总的运动功能有显著的效果（NeuroSearch-The HART Study)。在美国的临床试验正 在进行中，以评估长期安全性和治疗效果（临床试验：〇PEN-HART，2011)。 拉喹莫德（Laauinimod) 拉喹莫德是一种具有高口服生物利用率的新颖合成化合物，已被建议作为口服制 剂用于治疗多发性硬化症（MS) (Polman，2005年；Sandberg-Wollheim，2005年）。例如，美 国专利号6077851描述了拉喹莫德及其钠盐形式。 拉喹莫德的作用机制并未被完全了解。动物研宄表明其引起Thl (T辅助1细胞，产 生促炎细胞因子）向Th2(T辅助2细胞，产生抗炎细胞因子）的带有抗炎属性的转化（Yang， 2004年；Brilck，2011年）。另一项研宄（主要是通过NFkB通路）证明拉喹莫德诱导与抗 原呈递和相应炎症通路有关的基因抑制（Gurevich，2010年）。其他提出的潜在作用机制包 括抑制白细胞游走到CNS中，提高轴突完整性，调节细胞因子的产生，以及增加脑源性神经 营养因子（BDNF)的水平（Runstrdm, 2〇〇6 年；Brilck，2〇ll 年）。 拉喹莫德在两次III期试验中表现出良好的安全性和耐受性属性（Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple Sclerosis Treatment ;Teva Pharma, Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3ALLEGR0 Results)〇 添加/联合治疗 还未报道使用拉喹莫德和普利多匹定的添加或联合治疗对患有神经退行性疾病 例如HD的患者的效果。 施用两种药物治疗一种给定病症例如多发性硬化症产生了一些潜在问题。在体 内，两种药物之间的相互作用是复杂的。任何单个药物的作用与其吸收、分布和消除有关。 当两种药物进入体内时，每种药物都会影响另一种药物的吸收、分布和消除，并因此改变另 一种药物的作用。例如，一种药物可以抑制、激活或者诱导另一种药物消除的代谢途径中 涉及的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗患有神经退行性疾病的人类患者的方法，其包括向所述患者周期性地施用一定量的拉喹莫德和一定量的普利多匹定，其中一起施用时的量有效治疗所述人类患者。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·海登，丹·巴尔佐哈尔，
申请(专利权)人：梯瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL
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