本发明专利技术涉及天然多糖凝胶剂在制备用于治疗关节退行性变的可注射制剂中的应用。具体地，本发明专利技术涉及无菌的、可注射的凝胶剂形式的含水制剂，其包含透明质酸(或其盐中的一种)以及任选的天然来源的一种或多种其它多糖以及一种或多种多元醇。所述制剂用于治疗关节退行性变的关节内注射的应用，在一些情况中，具有的流变学类似于滑液，并且由于在透明质酸和多元醇之间的协同作用而始终具有高的抗降解性。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】天然多糖凝胶剂在制备用于治疗关节退行性变的可注射制 剂中的应用 本申请是国际申请日为2008年7月2日、国际申请号PCT/FR2008/000948于2009 年12月31日进入中国国家阶段、申请号200880023126. 3、专利技术名称为"天然多糖凝胶剂在 制备用于治疗关节退行性变的可注射制剂中的应用"的申请的分案申请。 本专利技术涉及无菌的、可注射的凝胶剂形式的含水制剂，该制剂包含透明质酸（或 其盐中的一种）和一种或多种多元醇，有或者没有天然来源的其它多糖。该可注射制剂在 关节退行性变的治疗中被用在关节内间隙内。 关节是可将两个骨连接在一起并赋予两个骨相对于彼此以移动性的接合点。 滑膜关节是为数众多的关节，特别是在四肢内。在这些关节中，骨通过充满液体的 腔连接，所述液体即具有粘性又具有弹性，并且被称为滑液。 滑液决定着关节的良好动作和保护。其特别地包括多糖透明质酸，其赋予滑液以 粘弹性，使得有可能以基于强加的约束而润滑关节或吸收冲力。 在关节退行性变诸如膝骨关节炎（特别是由于诸如肥胖症、遗传、外伤等因素所 造成的退行性变）的情况下，滑液降解（透明质酸的浓度和分子量降低），并且这一退行性 变减少了滑液润滑关节和吸收冲力的能力。 粘弹补充治疗（viscosupplementation)包括将凝胶注入关节内，从而代替不足 的滑液。粘弹补充治疗可以缓解疼痛或止痛，并且有助于修复关节的移动性。 目前上市的粘弹补充治疗产品是含有透明质酸的凝胶剂。这些凝胶剂可以基于动 物来源或非动物来源的透明质酸并且可经过交联（例如SynviscK，Durolaneu1)或未 经交联（例如Synocrom ， Arthmm，Lubravisc?，Stmctovial? )。 本领域技术人员公知的是，基于透明质酸的凝胶剂在关节内的持久性较低（从数 小时到数天）。根据 Laurent 的"The Chemistry, Biology and Medical Applications of Hyaluronan and its Derivatives, Wenner-Gren International Series, Volume 72，"， I %的玻尿糖苷溶液在兔关节内的半衰期是12小时，以及0. 5%的Hylan B凝胶剂的半衰期 是9天。 这一低的持久性（在关节内凝胶剂快速再吸收的动力学）可被解释为是由于透明 质酸的降解（通过解聚发生）所致。透明质酸在关节内降解的主要因素是自由基降解，在 37°C的热降解和机械降解（酶催降解在关节内不是重要的降解因素）。尽管粘弹补充治疗 的疗效具有比其在关节内的停留时间更长的性质，但是在关节内基于透明质酸计算的凝胶 的持久性是突出的控制产品有效性的参数。因此，基于透明质酸的凝胶剂在关节内的停留 时间越长，则粘弹补充治疗治疗更有效（疼痛减少，移动性增加）。因此，凝胶剂在关节内的 停留时间（持久性）的增加是增加使用基于透明质酸的凝胶剂进行粘弹补充治疗的有效性 的基本点。 本领域技术人员公知的是，增加透明质酸的浓度，使用高分子量透明质酸和透明 质酸的交联/接枝技术，使得有可能改善基于透明质酸的凝胶剂的持久性。然而，上述各种 参数的优化似乎不足以获得基于透明质酸的凝胶剂的持久性，从而不显著增加关节内时段 (目前上市的粘弹补充治疗凝胶剂在关节内的半衰期最多只有数天）。 在绝对意外的和惊讶的开发中，据证实： -在基于透明质酸的无菌的含水制剂中存在多元醇使得有可能显著增加该凝胶剂 的抗降解性。 -在无菌凝胶剂内的透明质酸和多元醇的强亲合性涉及多元醇向凝胶剂外释放的 缓慢动力学：在透明质酸和多元醇之间的这一亲合性通过协同作用参予了多元醇对凝胶剂 的有效的、远期的保护。 -对于透明质酸和多元醇的含水制剂的具体组合物而言，灭菌给出了该凝胶剂粘 弹性，该粘弹性在它们事实上重现未被污染的滑液的粘弹性方面绝对使人惊讶一凝胶剂的 这些特定的流变性质在由"透明质酸/多元醇"系统作用所诱导的对抗降解的保护期间得 以更长久的保持。 因此，本专利技术涉及无菌的、可注射的凝胶剂形式的含水制剂，其包括透明质酸（或 其盐中的一种）以及一种或多种多元醇，有或者没有天然来源的其它多糖。该制剂当被用 于治疗关节退行性变时，在一些情况下（参见实施例1和3)显示的流变学接近滑液的流变 学并且始终显示增加的抗降解性。 实施例4显示了当多元醇经历自由基降低、热降解和机械降解试验时，基于透明 质酸的凝胶剂的最好的抗降解性。凝胶剂的这一最好抗降解性使得被注入关节内间隙内的 凝胶剂的持久性更长。 实施例5显示了基于透明质酸的凝胶剂和多元醇的最好的抗热降解性。凝胶剂的 这一最好的抗热降解性使得被注入关节内间隙内的凝胶剂的持久性更长，以及使得该产品 在使用前的储存期间的制剂稳定性更好（产物失效期的要点）。 实施例8证明了在透明质酸和多元醇之间的强亲合性。被注入关节后，在透明质 酸和多元醇之间的强亲合性通过协同作用使得凝胶剂具有更好的长期抗降解性。实际上， 在将多元醇溶液注入关节内的情况下，天然洗涤会迅速地从关节除去该分子（即多元醇）。 在基于透明质酸的凝胶剂与多元醇的情况下，在透明质酸和多元醇之间的强亲合性将防止 多元醇向凝胶剂以外的快速释放（以及多元醇由此从关节以外的快速消除），并因此通过 多元醇对抗降解来实现对凝胶剂的有效的长期保护作用。 实施例1和3显示了基于透明质酸的凝胶剂和多元醇的流变学接近滑液的流变 学。 MAZZUCCO, D.等人，"Rheology of Joint Fluid in Total Knee Arthroplasty Patients" ；Journal of Orthopedic Research, 1157-1163, 2002 的出版物指出，对于膝的 未被污染的（非骨关节炎性）滑液，在弹性模量G'和粘性模量G"之间的分频频率等于 0· 41 ±0. 12Hz。这一分频频率值被Fam等人的"Rheological Properties of Synovial Fl uids，"Bi〇rhe〇l〇gy，44, 59-74, 2007的出版物所证实。在该出版物中，附图具有模量G'和 G"之间的分频频率为0到Hz，其属于年轻或年长个体的滑液，否则用于骨关节炎滑液。 -低于0. 41Hz :G" >G'，滑液具有显著的粘性作用，意味着当患者静止时关节受到 强烈润滑。 -高于0.41Hz :G' >G"，滑液具有显著的弹性作用，意味着当患者跑动或跳跃时冲 力被强烈吸收。 根据本专利技术的一个方面，包含有或者没有天然来源的其它多糖的透明质酸（或其 盐中的一种）和一种或多种多元醇的含水溶液在经过灭菌后，在弹性模量G'和粘性模量G" 之间的分频频率fc接近于0. 41Hz。因此，该凝胶剂具有的粘弹性质与滑液的粘弹性质接 近。 因此，根据本专利技术的一个方面： -低于fc :G" >G'，该凝胶剂具有显著的粘性作用，意味着当患者静止时关节被有 效地润滑。 -高于fc :G' >G"，该凝胶剂具有显著的弹性作用，意味着当患者跑动或跳跃时冲 力被有效地吸收（保护关节）。 根据本专利技术的一个方面，分频频率为0本文档来自技高网...
【技术保护点】
用在关节内间隙内的、无菌的、可注射的凝胶剂形式的含水制剂，其包含1‑100mg/ml分子量为0.1‑10×106Da的透明质酸或其盐中的一种和任选的天然来源的一种或多种其它多糖以及包含0.0001‑100mg/ml的一种或多种多元醇，该制剂通过制备包含透明质酸或其盐中的一种、任选的天然来源的一种或多种其它多糖以及包含一种或多种多元醇的含水组合物、然后对该组合物进行湿热灭菌而被获得，其中获得的凝胶剂具有的弹性模量G’和粘性模量G”的分频频率为0到3Hz，优选0.41±0.41Hz，从而在高频率下G’大于G”，所述多元醇选自甘油、丙二醇、山梨醇和甘露醇。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：塞缪尔·加瓦尔莫里阿尔德，奥利维尔·贝努瓦，
申请(专利权)人：爱体神有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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