【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括酶可剪切的酮改性的阿片样物质药物前体以及其可任选的抑制剂的组合物前言包含酮的阿片样物质是易于受到误用、滥用、或用药过量的影响。因此需要控制对这些药物的使用和接近。控制对这些药物的接近对于管理是昂贵的并且可能导致他们自身不能给药的患者的治疗的否定。例如，用阿片样物质治疗患有急性痛的患者可能被否定除非他们被送到医院。此外，对使用的控制经常是无效的，从而导致实质性的发病率以及有害的社会后果。概述这些实施方案包括多种组合物，这些组合物包括一种酮改性的阿片样物质药物前体，其中该酮改性的阿片样物质药物前体包括一种包含酮的与一种前体部分共价结合的阿片样物质，该前体部分包括一种胰蛋白酶可剪切的部分(moiety),其中通过胰蛋白酶剪切胰蛋白酶部分介导了包含酮的阿片样物质的释放；以及一种与胰蛋白酶相互作用的胰蛋白酶抑制剂，该抑制剂介导了在该组合物的摄食后该包含酮的阿片样物质从该酮改性的阿片样物质药物前体的酶控制释放。这种剪切可以启动、促进或影响包含酮的阿片样物质的释放。这些实施方案包括多个剂量单位，这些剂量单位包括多种组合物，这些组合物包括一种酮改性的阿片样物质药物前体以及一种胰蛋白酶抑制剂，其中该酮改性的阿片样物质药物前体以及胰蛋白酶抑制剂按一个有效量存在于该剂量单位中以在摄食之后提供一种预先选定的药物动力学(PK)曲线。在此外的实施方案中，该预先选定的PK曲线包括至少一个PK参数值，该PK参数值小于在没有抑制剂的情况下在摄食酮改性的阿片样物质药物前体的等效剂量之后释放的包含酮的阿片样物质的PK参数值。在此外的实施方案中，该PK参数值是选自一个包含酮的阿片样物质Cmax...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.09.08 US 61/240,611;2009.12.18 US 61/288,1481.ー种具有下式KC-(IIIa)的化合物2.ー种具有下式KC-(IIIb)的化合物3.根据权利要求I和2中任一项所述的化合物，其中该包含酮的阿片样物质是选自こ酰吗·氢可酮、氢化吗啡酮、凯托米酮、美沙酮、纳洛酮、N-甲基纳洛酮(N-、纳曲酮、N-甲基纳曲酮、轻考酮、轻吗B非酮、以及戍吗酮(pentamorphine)。4.如权利要求I至2的任一项所述的化合物，其中该包含酮的阿片样物质是氢可酮或羟考酮。5.ー种具有下式KC-(Ia)的化合物 ぶH3C-C^ch义真パ R5 R4 (KC-(Ia)) 其中 Ra是氢或羟基； R5是选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基； 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基； 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基； 或R1和R2连同它们所附接的碳形成一个环烷基、取代的环烷基、芳基、或取代的芳基，或在相邻碳原子上的两个R1或R2基团连同它们所附接的碳原子形成一个环烷基、取代的环烷基、芳基、或取代的芳基；η是从2至4的ー个整数；R3是氢； R4 是+VvIr7 每个R6是独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、以及取代的杂芳基烷基，或可任选地R6和R7连同它们结合的原子形成一个环杂烷基或取代的环杂烷基的环； 每个W独立地是-NR8-、-O-、或-S-； 每个R8独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、以及取代的芳基，或可任选地每个R6和R8独立地连同它们结合的原子形成一个环杂烷基或取代的环杂烷基的环； P是从I至100的ー个整数；并且 R7是选自氢!、烧基、取代的烧基、酸基、取代的酸基、烧氧擬基、取代的烧氧擬基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基； 或其ー种盐、水合物或溶剂化物。6.ー种具有下式KC-(Ib)的化合物 r5 R4 (KC-(Ib)) 其中 Ra是氢或羟基； R5是选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基； 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基； 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基； 或R1和R2与它们附连到其上的碳一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在邻近的碳原子上的两个R1或R2基团与它们附连到其上的这些碳原子一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团； η是从2至4的ー个整数； R3是氢； 每个R6是独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、以及取代的杂芳基烷基，或可任选地R6和R7连同它们结合的原子形成一个环杂烷基或取代的环杂烷基的环； 每个W独立地是-NR8-、-O-、或-S-； 每个R8独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、以及取代的芳基，或可任选地每个R6和R8独立地连同它们结合的原子形成一个环杂烷基或取代的环杂烷基的环； P是从I至100的ー个整数；并且 R7是选自氢!、烧基、取代的烧基、酸基、取代的酸基、烧氧擬基、取代的烧氧擬基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基； 或其ー种盐、水合物或溶剂化物。7.如权利要求5和6的任一项所述的化合物，其中Ra是氢。8.如权利要求5和6的任一项所述的化合物，其中Ra是羟基。9.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R5是(1-6C)烷基。10.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R5是(1-4C)烷基。11.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R5是甲基或こ基。12.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R5是甲基。13.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R5是ー个用羧酸或羧基酯取代的烧基。14.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R5是-(CH2)n-COOH、- (CH2)n-COOCH3、或-(CH2)n-COOCH2CH3，其中 η 是从 I 至 10 的ー个数。15.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R5是ー个用羧酸或羧基酯取代的芳烷基。16.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R5是-(CH2)q(C6H4)-COOH,-(CH2)q (C6H4)-C00CH3、或-(CH丄(C6H4)-COOCH2CH3,其中 q 是从 I 至 10 的ー个整数。17.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R5是芳基。18.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R5是取代的芳基。19.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R5是ー个用羧酸或羧基酯取代的芳基。20.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R5是-(C6H4)-COOH^-(C6H4) _C00CH3、或-(C6H4) -COOCH2CH3O21.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R1和R2是氢。22.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中在同一碳上的R1和R2是烷基。23.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中在同一碳上的R1和R2形成ー个螺环。24.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中在同一碳上的R1和R2是甲基。25.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中邻位的R1和R1二者都是烷基并且邻位的R2和R2 二者都是氢。26.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中邻位的R1和R1二者都是甲基并且邻位的R2和R2 二者都是氢。27.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R1或R2可以调节分子内环化的速率。28.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R1或R2包括一个吸电子基团或ー个供电子基团。29.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中-[CO 1)(R2)Jn-是选自-CH(CH2F)CH(CH2F)- ；-CH (CHF2) CH (CHF2)- ;-CH (CF3) CH (CF3) - -CH2CH(CF3)- ;-CH2CH (CHF2)-；-CH2CH(CH2F)- ；-CH2CH (F) CH2- ;-CH2C (F2) CH2- ;-CH2CH (C (O) NR20R21) - ;-CH2CH (C(O)OR22) - ；-CH2CH (C (O) OH) - ；-CH (CH2F) CH2CH (CH2F) - ；-CH (CHF2) CH2CH (CHF2) - ；-CH (CF3)CH2CH(CF3)- ;-CH2CH2CH (CF3)- ;-CH2CH2CH (CHF2) - ;-CH2CH2CH (CH2F) - ;-CH2CH2CH (C (O)NR23R24) -「CH2CH2CH (C (O) OR25)-；以及-CH2CH2CH (C (0) OH)-，其中 R2°、R21、R22 和 R23 各自独立地代表氢或(1-6C)烷基，并且R24和R25各自独立地代表(1-6C)烷基。30.如权利要求I至8中任何一项所述的化合物，其中R1和R2之一是氨酰基。31.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R1和R2之ー是-C(O)NRiciaRicib;其中每个Rltla和Rltlb独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以及酰基。32.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R1和R2之ー是-C(O)NRiciaRicib;其中Rltla是ー个烷基，并且Rltlb是ー个取代的烷基。33.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R1和R2之ー是-C(O)NRiciaRicib;其中Rltla是烷基，并且Rltlb是用羧酸或羧基酯取代的烷基。34.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R1和R2之ー是-C(O)NRiciaRicib;其中Rltla是甲基，并且Rltlb是用羧酸或羧基酯取代的烷基。35.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R1和R2之ー是ο ^il_n,r10 R10其中每个Rltl独立地选自氢、烷基、取代的烷基、以及酰基，并且R11是 R11;烷基或取代的烷基。36.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R1和R2之-是-、其/N'R10.中Rici是选自氧、烧基、取代的烧基、以及酸基。37.如权利要求36所述的化合物，其中Rki是酰基。OR1038.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R1和R2之ー是5其中每个Rki独立地是氢、烷基、取代的烷基、或酰基，并且b是从I到5的ー个数。 O39.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R1和R2之ー是其中Rki独立地是氢、烷基、取代的烷基、或酰基，并且b是从I到5的ー个数。40.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中邻近碳原子上的两个R1或R2基团与它们附连到其上的这些碳原子一起可以形成一个芳基或取代的芳基。41.如权利要求I至8中任何一项所述的化合物，其中η是2或3。42.如权利要求I至8中任何一项所述的化合物，其中R4是ー个选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及缬氨酸的L-氨基酸的残基，或任何所述氨基酸的N-酰基衍生物的ー个残基；或由至少两个独立地选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及缬氨酸的L-氨基酸残基构成的肽的ー个残基或其N-酰基衍生物的ー个残基。43.如权利要求42所述的化合物，其中该N-酰基衍生物是ー个こ酰基、苯甲酰基、丙ニ酰基、胡椒基、或琥珀酰基衍生物。44.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R4是L-精氨酸或L-赖氨酸的一个残基，或L-精氨酸或L-赖氨酸的N-酰基衍生物的ー个残基。45.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R6是氨基酸的ー个侧链。46.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R6是-CH2CH2CH2MKC= NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2O47.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中W是-NR8-，并且R8是氢或烷基。48.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R7是选自氢和酰基。49.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中R7是选自氢、こ酰基、苯甲酰基、丙ニ酰基、胡椒基、以及琥珀酰。50.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中W是-NR8-，R8是氢或烷基，并且R7是氢或酰基。51.如权利要求I至8的任一项所述的化合物，其中P是从I到50的ー个整数。52.ー种具有下式KC-(IV)的化合物53.ー种具有下式KC-(II)的化合物 ,CH3义真 R3 R4 KC-(II) 其中 Ra是氢或羟基； R5 是选自(1-6C)烧基、(1-6C)取代的烷基、-(CH丄(C6H4)-COOHr(CH2)tl(C6H4)-COOCHp以及-(CH2) ,(C6H4)-COOCH2CH3，其中q是从I至10的ー个整数； 每个R1独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基； 每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基； 或R1和R2与它们附连到其上的碳一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在邻近的碳原子上的两个R1或R2基团与它们附连到其上的碳原子一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团；η是2或3 ; R3是氢； R4是ー个选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·E·詹金斯，C·O·胡斯菲尔德，J·D·塞洛基，J·W·雷，
申请(专利权)人：特色疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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